Узо параметры: Основные характеристики УЗО. Технические характеристики устройства защитного отключения

Содержание

Основные характеристики УЗО. Технические характеристики устройства защитного отключения

Технологии с каждым годом совершенствуются и развиваются, чтобы дать людям максимум комфорта и безопасности. С другой стороны, комфорт и удобство современных электрических приборов еще не означает, что они абсолютно безопасны.

Серьезные проблемы вызывает перебои в работе домашней электропроводки. Короткое замыкание, перегрузки в работе сети, токи утечки – список проблем велик. Но эти проблемы легко решить, предотвратив их появление. Например, от токов утечки защищает устройство с функцией защитного отключения (УЗО), известное как выключатель дифференциального тока (ВДТ). Далее мы расскажем, как правильно выбрать ВДТ (УЗО) для жилища.

Приветствую всех друзья на сайте «Электрик в доме». Данный материал — продолжение цикла статей по особенностям электроаппаратов защиты, в том числе и ВДТ (УЗО). В этой статье мы узнаем, что нужно знать при выборе этого устройства, какие характеристики УЗО требуют пристального внимания.

Важность правильного выбора УЗО?

Сегодня на рынке присутствует большое число самых разных моделей выключателей дифференцированного тока, существенно различающихся между собой. Отличия заключаются в технических параметрах, методе установки и месте его использования.

Если модель ВДТ (УЗО) выбрана ошибочно, с неправильными характеристиками, то возможны следующие последствия.

Автоматика будет ошибочно реагировать, принимая за аварийную ситуацию маленькие утечки тока, которые обычно есть в домашней электросети. В старой проводке эти утечки встречаются чаще.

Часто люди выбирают ВДТ (УЗО) с завышенными характеристиками, в результате чего ВДТ может срабатывать с некоторой задержкой времени или вообще не почувствовать аварийную ситуацию как таковую. В этом случае вероятно получение электрической травмы.

Встречаются случаю, когда подключение ВДТ выполнено по неправильной схеме. Производители на корпусе самого устройства отображают схему подключения с расположением контактов для подключения фазных и нулевых проводников. Если подключение выполнит неправильно или подать питание с обратной стороны это также может привести к «нечувствительности» ВДТ при возникновении аварийной ситуации.

Чтобы подобные ошибки обошли вас стороной, давайте изучим основные характеристики УЗО (ВДТ) перед покупкой.

Расшифруем основные характеристики УЗО

На корпусе любого коммутационного аппарата, будь то автоматический выключатель или выключатель дифференциального тока, наносится специальная маркировка его технических характеристик. По этим данным и выполняют подбор устройства под заданные условия эксплуатации.

Давайте как говорится на пальцах разберем все основные характеристики УЗО, я постараюсь очень подробно описать каждую из них.

1) Торговая марка устройства и серийный номер

Все технические характеристики УЗО наносятся фирмой изготовителем на передней части корпуса. Первым что бросается в глаза, это конечно же бренд устройства.

Но фото можно увидеть устройства защитного отключения трех разных фирм производства и на каждом из них производитель обозначает свою марку и серию (линейку). УЗО фирмы hager, IEK, Schneider Electric.

2) Номинальный рабочий ток УЗО

После обозначения серии на корпусе устройства можно увидеть значение номинального тока. Что такое номинальный ток? Это максимальное значение тока, который может проходить через УЗО длительное время, не принося ему никакого вреда.

Номинальный ток одна из самых важных характеристик узо которая обуславливается способностью силовых контактов и внутренних проводников устройства выдерживать нагрузки сохраняя при этом свои защитные функции и работоспособность. Шкала номинальных токов стандартная: 16 А, 25 А, 40 А, 63 А, 80 А 100 А, 125 А.

При выборе УЗО нужно помнить, что внутренней защиты от сверхтоков в нем не предусмотрено, УЗО защищает и реагирует только на ток утечки. Поэтому последовательно с устройством защитного отключения обязательно должен устанавливаться автоматический выключатель. Номинальный ток автомата должен быть меньше или равен номинальному току УЗО.

Но с учетом того что автоматические выключатели способны длительно долго пропускать через себя 13 % перегруза и не отключаться (1.13 I ном.), а при перегрузке от 13 до 45 % автомат отключится только в течении 1 часа РЕКОМЕНДУЕТСЯ выбирать номинальный ток УЗО на ступень выше номинала автомата. Например, если в цепи устанавливается автоматический выключатель на 16 Ампер, то УЗО берется на 25 А.

3) Номинальный отключающий дифференциальный ток УЗО IΔn

Номинальный дифференциальный ток — это ток утечки, при котором узо срабатывает. Ток утечки обязательно указывается на корпусе устройства и обозначается как IΔn. Как и для рабочего тока для дифференциального тока есть свои стандартные уставки (номиналы). Номинальный дифференциальный ток УЗО может быть следующего значения: 6 мА, 10 мА, 30 мА, 100 мА, 300 мА, 500 мА.

С каким током утечки выбрать УЗО для дома? Величина тока неотпускания когда человек не в состоянии самостоятельно разжать руки при поражении электрическим током составляет 30 мА. Соответственно для защиты человека УЗО должно выбираться с дифференциальным током не более 30 мА.

УЗО с номиналом 10 мА применяют для защиты в помещениях с повышенной влажностью, такие как ванные, душевые, туалеты, балконы и т.п. А также устанавливают на линию для таких потребителей как стиральная машина, бойлер, посудомоечная машина, теплый пол и т.п.

УЗО с номиналом 30 мА применяют в жилых помещениях и устанавливаются на обычные розеточные группы и сеть освещения.

УЗО с номиналом 100 мА, 300 мА и 500 мА применяют в качестве противопожарных. Их задача предотвратить возникновение пожара при нарушении изоляции в электропроводке. Такие устройства устанавливаются сразу после вводного автомата. Применять УЗО с таким дифференциальным током для розеточной линии нельзя так, как для человека ток в 100 мА является смертельным.

4) Номинальное напряжение

Еще одна важная характеристика УЗО номинальное напряжение. Для однофазных устройств его значение равно 230 Вольт, для трехфазных 400 Вольт.

Значения указаны для переменного напряжения.

Почему это одна из важных характеристик? Дело в том, что устройства защитного отключения электронного типа очень чувствительны к колебаниям напряжения. Основным рабочим органом таких устройств является электронная плата, для питания которой берется напряжение из сети.

Соответственно если напряжение в сети не будет соответствовать паспортным данным УЗО, его работоспособность может оставлять желать лучшего.

5) Номинальный условный ток короткого замыкания Inc

Одна из характеристик, по которой можно определить качество устройства является условный номинальный ток короткого замыкания УЗО. Обозначается как Inc и указывается на лицевой панели.

О чем свидетельствует данный параметр? В сети постоянно возникают повреждения, которые приводят к появлению токов короткого замыкания и перегрузки. Хотя УЗО и устанавливают совместно с автоматическими выключателями, это не спасает от протекания через него сверхтоков. Как быстро бы автомат не отключал поврежденный участок, какой то промежуток времени через УЗО проходит ток короткого замыкания (КЗ).

Параметр Inc показывает стойкость к токам КЗ, то есть величину тока которую может пропустить через себя УЗО не теряя своей работоспособности.

Стандартные значения условного тока КЗ Inc следующие: 3000 А, 4500 А, 6000 А, 10000 А. Чем больше этот параметр тем лучше.

6) Номинальная включающая и отключающая способность Im

Данная характеристика имеет сходство с предыдущим параметром но в отличии от тока короткого замыкания который ликвидируется работой автоматического выключателя, этот показатель коммутируется самим УЗО.

Это такое значение действующего тока, которое устройство защитного отключения способно включить, пропускать через себя в течении времени размыкания и отключить в то время как дифференциальный ток заставляет УЗО сработать без нарушений своей работоспособности.

Я бы охарактеризовал этот параметр как показатель нагрузочной способности контактной группы.

НЕ НУЖНО ПУТАТЬ ток отключения и включения (Im) с номинальным током УЗО — это разные показатели!

В соответствии с нормативными требованиями ГОСТ Р 51326.1-99 п. 5.3.8, минимальное значение тока отключения и включения должно быть в 10 раз больше номинального тока УЗО либо равным 500 Ампер (Im=10*In или 500 А).

У качественных брендов этот показатель может быть равным 1000 А, 1500 А и даже 3000 А.

7) Номинальная дифференциальная включающая и отключающая способность IΔm

Данный параметр показывает способность УЗО включить, пропускать через себя в течении времени отключения и отключить без нарушений своей работоспособности дифференциальный ток короткого замыкания.

Для примера представим ситуацию, когда произошло повреждение внутри какого-нибудь электроприбора, фаза пробила на корпус и возникла утечка. Причем утечка довольно таки большая скажем 300 А и равносильна току короткого замыкания. Силовые контакты УЗО рассчитаны на размыкание тока такой величины без риска потери работоспособности.

Это касается и ситуации когда УЗО включают на поврежденный участок при такой утечке.

В соответствии с нормативными требованиями ГОСТ Р 51326.1-99 п. 5.3.9, минимальное значение дифференциального тока отключения и включения должно быть в 10 раз больше номинального тока УЗО либо равным 500 Ампер (IΔm=10*In или 500 А).

По сути, величина номинальной включающей способности и дифференциальной включающей способности равны между собой Im = IΔm.

8) Номинальный неотключающий дифференциальный ток IΔn0

Продолжаем рассматривать основные характеристики УЗО и следующая из них очень важная (некоторые новички о ней даже и не слышали).

Это величина дифференциального тока, которая при заданных условиях эксплуатации не приводит к срабатыванию УЗО. Согласно вышеупомянутого ГОСТ Р 51326.1-99, п.5.3.4. значение номинального неотключающего дифференциального тока является стандартным и равняется 0.5 от уставки номинального тока утечки (IΔn0 = 0,5 IΔn).

Что характеризует данный параметр? А характеризует данный параметр порог срабатывания устройства. Например, если через УЗО будет протекать ток утечки меньше чем «неотключающий дифференциальный ток IΔn0» то УЗО не будет срабатывать. УЗО будет отключаться лишь в том случае, когда через него будет проходить ток утечки в диапазоне от номинального неотключающего диф. тока (IΔn0) до номинального отключающего диф. тока (IΔn).

Естественно если утечка будет больше номинального отключающего дифференциального тока (IΔn) УЗО также будет срабатывать.

Из описанного выше можно сделать вывод, если у Вас дома установлено УЗО с дифференциальным током 10 мА то сработает оно только тогда, когда утечка будет от 5 мА и выше. УЗО с номиналом 30 мА, сработает при утечке от 15 мА и выше.

9) Время отключения УЗО

Промежуток времени между моментом внезапного возникновения тока утечки (отключающего дифференциального тока), срабатывания отключающего механизма, размыкания контактов и гашения дуги между ними. Время отключения часто называют временем срабатывания УЗО.

Согласно ГОСТ Р 51326.1-99 п. 5.3.12 для выключателей дифференциального тока типа AC время отключения не должно быть больше 30 мс при номинальном отключающем дифференциальном токе.

10) Тип УЗО

Данная характеристика показывает, как будет реагировать устройство при возникновении токов утечки с составляющими постоянных и пульсирующих токов.

Распознать какого типа УЗО можно по маркировке, которая наносится на лицевой панели. Маркируется буквами и символами (либо просто символом). Бывает тип AC, A, B, S, G. Самые распространенные из них первых два типа их наиболее часто применяют в быту. Кстати я уже публиковал статью о том, чем отличается между собой УЗО типа A и AC.

Например, УЗО типа AC реагирует только на переменный ток утечки синусоидальной формы. На лицевой панели таких устройств можно увидеть значок в виде синусоиды.

Устройство защитного отключения типа A сработает при возникновении, как переменного синусоидального тока, так и пульсирующего постоянного тока утечки.

Кстати в виду широкого использования электронной техники (компьютеров, телевизоров, ст.машин) для бытового применения рекомендуется использовать именно УЗО типа А.

11) Схема подключения питания

Практически все производители на лицевой панели отображают схему подключения с обозначением клемм для подключения проводов. Так нулевой проводник должен подключаться на клемму с обозначением нейтрали — «N». Клемма для подключения фазного проводника имеет обозначение «1» — «2» (может быть без обозначений).

Меня часто спрашивают, куда подключать питание к УЗО сверху или снизу? К УЗО электромеханического типа питание может подаваться как на верхние клеммы, так и на нижние. У качественных фирм производителей для этих целей даже предусмотрены специальные контакты под гребенчатую шину на нижних клеммах.

Для УЗО электронного типа питание подается ТОЛЬКО НА ВЕРХНИЕ КЛЕММЫ. Это также должно прописываться и в инструкции по эксплуатации.

В виду того что многие пользователи не могут точно определить какого типа перед ним УЗО электронное или электромеханическое я РЕКОМЕНДУЮ всегда подключать питание на верхние клеммы.

Вот собственно и все дорогие друзья, мы рассмотрели основные технические характеристики УЗО ознакомившись с которыми можно сделать правильный выбор в сторону того или иного устройства которое Вам необходимо.

Обращаю внимание, что характеристики именно основные и довольно не все, я много оставил не упомянутых, иначе статья получилась бы очень объемной. За кадром остались такие как номинальная частота, механическая и электрическая износостойкость, рабочая температура, степень защиты (IP), временная задержка, координация изоляции и т.д. Но это уже совсем другая история.

Понравилась статья — поделись с друзьями!

 

Устройства защитного отключения, технические характеристики

Устройство защитного отключения (УЗО) предназначено для отключения цепи в случае появления токов утечки, возникающих при электрическом пробое изоляции проводки, а также в результате прикосновения человека к фазному проводу или корпусу оборудования, оказавшемуся под напряжением из-за электрического пробоя. В этом случае значение тока, приходящего по фазному проводу, отличается от тока уходящего. Разница между этими значениями и будет являться величиной тока утечки, или дифференциальным током. Электрическим проводником для дифференциального тока может быть не только человек, но и любые токопроводящие части, которые электрически соединены с землей. Например, влажная штукатурка, контактирующая с оголенным участком старой проводки и замыкающая ее на землю. При достижении дифференциальным током определенного значения УЗО срабатывает и размыкает цепь. При этом ни тепловой, ни электромагнитный расцепители автоматического выключателя на такое увеличение тока попросту не прореагируют.

Таким образом, УЗО предназначено для защиты людей от поражения электрическим током при неисправностях электрооборудования или при контакте с находящимися под напряжением частями электроустановки, а также для предотвращения возгораний и пожаров, вызванных замыканием на землю. Эти функции не свойственны обычным автоматическим выключателям, реагирующим лишь на перегрузку или короткое замыкание.

Технические характеристики УЗО включают в себя несколько основных параметров, позволяющих определить возможность его применения для защиты разных электрических цепей и сделать правильный выбор устройства: величина тока утечки (ток срабатывания) Idn, номинальное время отключения УЗО (время срабатывания) Тn, максимальная величина тока короткого замыкания Inc, номинальное напряжение Un, номинальный ток In

Номинальный отключающий дифференциальный ток (ток утечки) Idn основная характеристика УЗО. Данное значение показывает величину дифференциального тока, при котором УЗО должно срабатывать при заданных условиях. Во многих случаях утечки электрического тока на землю, которые возникают вследствие старения либо повреждения изоляции, могут достигать значения в 500 мА. Этой величины часто бывает достаточно для возгорания некоторых легковоспламеняющихся материалов. Ток утечки возникает и в случае прикосновения человека к токоведущей части электрического прибора, а его величина при этом может достигать 200 мА, тогда как для поражения электрическим током достаточно тока силой 30 мА. Таким образом, своевременное срабатывание УЗО при утечке тока до 500 мА должно защитить объект от возгорания, а при токе до 30 мА — человека от поражения электрическим током. В зависимости от назначения номинальный отключающий дифференциальный ток УЗО выбирается из следующего ряда стандартных величин, который используют производители: 6; 10; 30; 100; 300; 500 мА.

УЗО не может отличать объекты, включенные в его электрическую цепь (будь то человек или электроприбор), и если человек возьмется одновременно за фазу и рабочий ноль, то утечки тока не будет и УЗО не сработает.

Номинальное время отключения УЗО Tn — это промежуток времени с момента возникновения утечки тока до отключения напряжения аварийного участка электрической цепи. В зависимости от характеристики устройства этот параметр обычно не превышает 0,03—0,3 с при дифференциальном токе, равном Idn.

Номинальный условный ток короткого замыкания Inc или предельно допустимый ток, УЗО — характеристика, определяющая надежность и прочность устройства, качество исполнения его механизма и электрических соединений при протекании сверхтока (тока короткого замыкания в сети). Иными словами, предельный ток УЗО показывает, насколько прибор устойчив к сверхтокам и какова вероятность выхода УЗО из строя в случае возникновения короткого замыкания в защищаемой цепи. Обычно используются УЗО с предельными токами 3000, 4500, 6000 и 10 000 А.

Номинальное напряжение Un — значение напряжения, установленное изготовителем УЗО, при котором устройство работоспособно. Чаще всего оно равно 220 или 380 В. Следует отметить, что от напряжения в сети в значительной степени зависит работоспособность электронного УЗО. Номинальный ток In — максимальный ток, при котором УЗО сохраняет свою работоспособность продолжительное время (ток нагрузки, который УЗО может проводить в рабочем режиме). Номинальный ток УЗО выбирается из следующего ряда: 10; 13; 16; 20; 25; 32; 40; 63; 80; 100; 125 А.

Основным элементом УЗО является дифференциальный трансформатор, который отслеживает разность входящих и выходящих токов, проходящих через прибор. В нормальном режиме, когда утечек нет, дифференциальный ток равен нулю. При возникновении утечек на отслеживающей обмотке дифференциального трансформатора появляется разностное напряжение, которое усиливается и передается исполнительному устройству. Сигнал о наличии дифференциального тока сразу же приводит к разрыву электрических контактов и обесточиванию цепи.

Устройства защитного отключения с номинальным дифференциальным током до 30 мА обеспечивают надежную защиту и в том случае, когда ток протекает через тело человека в результате непреднамеренного прямого прикосновения к токоведущим частям. Такую надежную защиту не может обеспечить никакое другое устройство.

Наряду с техническими параметрами, указанными в паспорте и на корпусе УЗО, большое значение имеют качество компонентов и материалов, из которых оно собрано, а также качество самой сборки. Это в значительной степени зависит от страны происхождения, производителя, торговой марки и цены. Однако независимо от этого следует периодически, не реже чем раз в месяц, проводить проверку УЗО с помощью тестовой кнопки, расположенной на передней панели устройства.

Некоторые производители оснащают УЗО дополнительной индикацией, а также наносят на корпус схему подключения.

В зависимости от характера нагрузки в защищаемой сети устройства защитного отключения подразделяются на следующие типы: АС, А, В, S, G.

УЗО типа АС гарантированно срабатывает только при утечке переменного тока, медленно нарастающей или возникающей внезапно. Если утечка произошла после узла типа выпрямителя, тиристорного регулятора и т. п. и ток является пульсирующим (выпрямленным) или постоянным, то УЗО типа АС с большой вероятностью не сработает. При этом из-за насыщения сердечника постоянным током такое УЗО утратит чувствительность и к утечкам переменного тока, т. е. из-за пульсирующей утечки в одном приборе УЗО может перестать защищать всю линию.

Устройство типа А не имеет недостатков, характерных для УЗО типа АС, и реагирует на переменный синусоидальный и пульсирующий постоянный дифференциальные токи, возникающие внезапно либо медленно возрастающие.

УЗО типа В срабатывает при возникновении переменного, постоянного и выпрямленного дифференциального тока.

УЗО типа S, называемое селективным, как и устройство типа АС, срабатывает лишь при возникновении переменного синусоидального дифференциального тока, но с задержкой времени отключения в пределах от 0,13 до 0,5 с.

УЗО типа G по времени срабатывания занимает промежуточное положение между типом АС и типом S, но с меньшей выдержкой времени.

Каждый из типов УЗО имеет свою область преимущественного применения. Так, в бытовых сетях наиболее широко используются УЗО типов АС и А.

По конструкции УЗО могут быть электромеханическими и электронными.

УЗО могут быть как однофазными, так и трехфазными. В однофазных устройствах сравниваются токи фазы и нуля, в трехфазных УЗО — суммы токов фаз с током в нулевом проводе.

Смотрите также:

Посмотрите видео

Устройства защитного отключения

С помощью магнита также можно определить исправность УЗО или дифавтомата прямо в магазине. Но такой способ работает только для электромагнитных выключателей дифференциального тока, приборы с электронной начинкой срабатывать не будут.

Для этого нужно поднести магнит к одной из сторон проверяемого прибора. Флажок опять-таки должен быть во включенном состоянии (вверх). Магнитное поле магнита наведет ток в обмотке измерительного трансформатора, в результате чего защита сработает и устройство отключится.

ВАЖНО:

Повторюсь, если УЗО электронное – такая проверка не сработает! Для работы электронных УЗО и дифавтоматов нужно чтобы было подключено питание (фаза и ноль).

Проверка с помощью резистора или лампочки

Предыдущие варианты проверки отражали только работоспособность защиты и реакцию на разность тока как таковую. Вы не могли определить насколько корректно срабатывает прибор. В домашних условиях проверить ток срабатывания можно, хоть и не совсем точно.

Для начала рассчитайте номинал резистора под величину дифференциального тока срабатывания. Например, очень распространены УЗО с током срабатывания в 30 мА, значит условно представим, что в сети 220 вольт (реальные значение измеряйте непосредственно на объекте где будет установлен прибор). Значит нужно взять резистор на:

220/0.030=7333.33 Ом

Мощность на резисторе выделится кратковременно (порядка 6 Ватт), но тем не менее будет лучше если вы выберете как можно более мощный резистор.

После этого подключаем резистор между фазой, выходящей и нулем, приходящим к прибору, как показано на рисунке ниже.

Таким же образом и работает кнопка «ТЕСТ».

ВАЖНО:

При такой проверке УЗО должно быть подключено к сети.

Если прибор не отреагировал на подключение рассчитанного резистора — значит он бракованный. Также вы можете измерить ток с помощью мультиметра. Но так как его протекание будет кратковременным — вы можете не увидеть его величину. Для поверок можно собрать такой прибор, как на видео ниже, только его недостаток в том, что указывается расчетный ток. 

Можно конечно измерить реальный ток срабатывания УЗО с помощью амперметра, но такая для этого нужен мощный реостат. Плавно уменьшая сопротивление и измеряя ток, вы сможете определить при каком токе произошло отключение. При этом лучше использовать стрелочные приборы, так как большинство бюджетных цифровых медленно обновляют показания измеряемой величины.

Заключение

Для точной проверки УЗО и дифавтоматов используют специальные приборы, например:

  • Sonel MRP-200;
  • ПЗО-500;
  • ПЗО-500 Про.

Кроме тока утечки с помощью подобных устройств можно проверить приборы при различном угле фазы и измерить скорость срабатывания при различных токах утечки.

Покупать их для частного использования нецелесообразно, так как они дорогие. Монтируя электрощит на объекте, вы можете обратится для получения такой услуги в электролабораторию и отсеять бракованные приборы, если они есть.

Нормы: Согласно ПТЭЭП проверка выключателей дифференциального тока должна осуществляться в соответствии с рекомендациями завода изготовителя. В среднем они включают в себя проверку перемещения флажка «ВКЛ/ВЫКЛ». Он должен четко переключаться из одного положения в другое, а также 1 раз в указанный период проходить проверку нажатием кнопки «ТЕСТ» (но не реже 1 раза в квартал, согласно ПТЭЭП). Ток срабатывания должен быть не менее чем 0.5In (для УЗО на 30 мА — это 15 мА), другие допустимые величины описаны в ГОСТ Р50571.16-99.

Ранее ЭлектроВести писали, что в Лондоне появилась первая улица с фонарями, от которых можно зарядить электрокар. Об этом говорится в блоге компании Siemens, главного разработчика этого проекта.

По материалам: electrik.info.

Испытание (проверка) устройств защитного отключения (УЗО)

1. Назначение и область применения

1.1 Настоящий документ методика «Испытание (проверка) устройств защитного отключения (УЗО)» разработан электролабораторией в Краснодаре ООО «Энерго Альянс» и устанавливает методику выполнения проверки работоспособности устройства защитного отключения (УЗО) в электроустановках напряжением до 1000 В на соответствие  требованиям нормативной документации.

 

2. Термины и определения

В настоящей методике используются термины и определения, принятыми согласно ПУЭ и комплекса стандартов ГОСТ Р50807-95 и ГОСТ Р 51326.1-99.

2.1 Ток замыкания на землю — ток, проходящий в землю через место замыкания при повреждении изоляции.

2.2 Ток утечки — ток, который протекает в землю или на сторонние проводящие части в электрически неповрежденной цепи.

2.3 Подводимая величина — некоторое электрическое возбуждающее воздействие, которое, одно или в комбинации с другими такими же воздействиями, должно быть приложено к УЗО, чтобы дать ему возможность выполнить свою функцию в определенных условиях.

2.4 Подводимая входная величина — активизирующее воздействие, посредством которого УЗО активизируется, когда данное воздействие прикладывается в определенных условиях.

Эти условия могут включать в себя, например, активизацию каких-то вспомогательных элементов.

2.5 Дифференциальный ток — действующее значение векторной суммы токов, протекающих в первичной цепи УЗО (выраженное в среднеквадратичном значении).

2.6 Отключающий дифференциальный ток — значение дифференциального тока, вызывающего отключение УЗО в заданных условиях эксплуатации (ток срабатывания).

2.7 Не отключающий дифференциальный ток — значение дифференциального тока, при котором и ниже которого УЗО не отключается в заданных условиях эксплуатации (ток несрабатывания),

2.8 Время отключения УЗО — промежуток времени между моментом внезапного возникновения отключающего дифференциального тока отключения и моментом гашения дуги на всех полюсах.

2.9 Устройство эксплуатационного контроля — устройство, встроенное в УЗО, имитирующее условия дифференциального тока для срабатывания УЗО в определенных условиях.

2.10 Номинальное значение — количественное значение, установленное изготовителем для определенных условий работы УЗО.

2.11 Сверхток — любой ток, превышающий номинальный.

2.12 Ток перегрузки — сверхток в электрически неповрежденной цепи.

Примечание: ток перегрузки может вызвать повреждение цепи.

2.13 Ток короткого замыкания — сверхток, появляющийся в результате короткого замыкания между точками с ничтожно малым сопротивлением, которые в нормальных условиях эксплуатации должны иметь различные потенциалы.

Примечание: ток короткого замыкания может быть результатом повреждения или неправильного соединения в электрической цепи.

2.14 Время размыкания — время, измеренное от момента, когда в УЗО, находящемся в замкнутом состоянии, ток в главной цепи достигает уровня срабатывания максимального расцепители тока, до момента прекращения дуги на контактах всех полюсов.

Примечание: время размыкания обычно определяют как время срабатывания, хотя, точнее, время срабатывания относится ко времени между моментом, в который команда на размыкание становится необратимой, и начальным моментом времени размыкания.

2.15 Типовое испытание — испытание одного или более УЗО, изготовленных по определенной документации (проекту) с целью установить, что УЗО соответствует определенным требованиям.

 

3.            Характеристики измеряемой величины, нормативные значения измеряемой величины

По условиям функционирования УЗО подразделяются на следующие типы: АС, А, В, S, G.

УЗО типа АС — реагирует на переменный синусоидальный дифференциальный ток, возникающий внезапно, либо медленно возрастающий.

УЗО типа А   — реагирует на переменный синусоидальный дифференциальный ток и пульсирующий постоянный дифференциальный ток, возникающие внезапно, либо медленно возрастающий

УЗО типа В — реагирует на переменный, постоянный и выпрямленный дифференциальные токи.

УЗО типа S       [S] — селективное (с выдержкой времени отключения).

УЗО типа G      [G]- то же, что и типа S, но с меньшей выдержкой времени.

Согласно ГОСТ Р 50807-95 нормируются следующие параметры УЗО:

3.1      Номинальное напряжение (Un) — действующее значение напряжения, при котором обеспечивается работоспособность УЗО. Un = 220, 380 В.

3.2      Номинальный ток нагрузки (In) — значение тока, которое УЗО может пропускать в продолжительном режиме работы. In = 6; 16; 25; 40; 63; 80; 100; 125 А.

3.3      Номинальный отключающий дифференциальный ток (In) — значение дифференциального тока, которое вызывает отключение УЗО при заданных условиях эксплуатации. In = 0,006; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 0,5 А.

3.4      Номинальный неотключающий дифференциальный ток (In0) — значение дифференциального тока, которое не вызывает отключение УЗО при заданных условиях эксплуатации. In0 = 0,5 In.

3.5      Предельное значение неотключающего сверхтока (Inm) — минимальное значение неотключающего сверхтока при симметричной нагрузке двух и четырехполюсных УЗО или несимметричной нагрузке четырехполюсных УЗО. Inm = 6 In.

3.6      Сверхток — любой ток, который превышает номинальный ток нагрузки.

3.7      Номинальная включающая и отключающая способность (коммутационная способность) (Im) — действующее значение ожидаемого тока, который УЗО способно включить, пропускать в течение своего времени размыкания и отключить при заданных условиях эксплуатации без нарушения его работоспособности. Минимальное значение Im = 10 In или 500 А (выбирается большее значение).

3.8      Номинальная включающая и отключающая способность по дифференциальному току (Im) — действующее значение ожидаемого дифференциального тока, которое УЗО способно включить, пропускать в течение своего времени размыкания и отключить при заданных условиях эксплуатации без нарушения его работоспособности. Минимальное значение Im = 10 In или 500 А (выбирается большее значение).

3.9      Номинальный условный ток короткого замыкания (Inc) — действующее значение ожидаемого тока, которое способно выдержать УЗО, защищаемое устройством защиты от коротких замыканий, при заданных условиях эксплуатации, без необратимых изменений, нарушающих его работоспособность. Inc = 3000; 4500; 6000; 10 000 А.

3.10    Номинальный условный дифференциальный ток короткого замыкания (Ic) — действующее значение ожидаемого дифференциального тока, которое способно выдержать УЗО, защищаемое устройством защиты от коротких замыканий при заданных условиях эксплуатации без необратимых изменений, нарушающих его работоспособность. Ic = 3000; 4500; 6000; 10 000 А.

3.11    Номинальное время отключения Tn— промежуток времени между моментом внезапного возникновения отключающего дифференциального тока и моментом гашения дуги на всех полюсах.
       
Стандартные значения максимально допустимого времени отключения УЗО типа АС при любом номинальном токе нагрузки и заданных нормами значениях дифференциального тока не должны превышать приведенных в таблице 1.

 

Таблица 1. (ГОСТ Р 50807-95). Время отключения УЗО типа АС.

Время отключения Tn, с

In

2 In

5 In

500 А

0,3

0,15

0,04

0,04


            4.         Нормативные значения измеряемой величины

УЗО должны сопровождаться технической документацией, включающей в себя: сертификат на соответствие УЗО ГОСТ Р 51356-1-99, паспорт, сопроводительную техническую документацию.

На каждом УЗО должна быть стойкая маркировка с указанием всех или, при малых размерах, части следующих данных:

 

4.1      Технические параметры УЗО

 

Таблица 2. Технические параметры УЗО.

Параметр

Значение

1

Способ и место установки

(щитовое, УЗО-вилка, УЗО-розетка)

2

Число полюсов и число токоведущих проводников

(2,4)

3

Номинальное напряжение (Un)

(220, 380 В)

4

Номинальный ток (In)

(16, 25, 40, 63, 80, 100 А)

5

Номинальный отключающий дифференциальный ток (In)

(10, 30, 100, 300, 500 мА)

6

Максимальное время отключения (Tn)

(In — 0,3 с; 2In — 0,15 с; 5In – 0,04 с;)

7

Номинальный не отключающий дифференциальный ток (In0)

In0 = 0,5In

8

Номинальная включающая и отключающая способность (Im)

Im = 10In (но не менее 500 А)

9

Номинальная включающая и отключающая способность по дифференциальному току(Im)

Im = 10In (но не менее 500 А)

10

Предельное значение не отключающего тока в условиях сверхтока (Inm)

Inm = 6In

11

Номинальный ток короткого замыкания (Inc)

3000, 4500, 6000, 10000 А

12

Номинальный условный дифференциальный ток короткого замыкания (Ic)

3000, 4500, 6000, 10000 А

 

4.2      Проверка правильности установки УЗО в схеме электроустановки

 

Таблица 3. Проверка правильности установки УЗО в схеме электроустановки.

Вид проверки

Результат

1

Обоснованность выбора зоны защиты УЗО

Перечень электроприемников в зоне защиты, требующих обязательной защиты УЗО (сантехкабины, ванные, сауны, розеточные группы, и т.д.)

ПУЭ, гл.6 п.п. 6.1.14, 6.1.16, 6.1.17, 6.1.48-49, 6.4.18

ПУЭ гл.7 п.п. 7.1.48, 7.1.71-88

2

Un, In, In, In0, Tn, Im, In, Inm, Inc, Ic

3

Соответствие параметров УЗО параметрам устройств защиты от сверхтоков

InУЗО > = InAB

 

4.3                  Проверка правильности монтажа

Таблица 4. Проверка правильности монтажа.

Вид проверки

Результат

1

Проверка соответствия монтажа утвержденной схеме электроустановки

Монтаж соответствует схеме

2

Проверка фазировки подключенных к УЗО проводников (фазных и нулевого рабочего)

Нулевой рабочий и фазный проводники подключены соответственно обозначениям на корпусе УЗО

3

Проверка отсутствия соединения нулевого рабочего проводника N в зоне защиты УЗО с нулевым защитным проводником PE, а также открытыми проводящими частями электроустановки

Нулевой рабочий проводник в зоне защиты не имеет соединений с заземленными элементами и корпусами электрооборудования

4

Контроль надежности затяжки контактных зажимов УЗО и аппаратов защиты от сверхтока

Затяжка контактных зажимов выполнена в пределах нормы

 

4.4                  Проверка работоспособности УЗО

 

Таблица 5. Проверка работоспособности УЗО

Вид проверки

Результат

1

Проверка фиксации органа управления

Рукоятка четко фиксируется в обоих («Вкл.» и «Откл») положениях

2

Проверка путем нажатия кнопки «Тест» (пятикратно)

Устройство срабатывает

3

Замер отключающего дифференциального тока

I = ?

4

Замер «фонового» тока утечки (Iут) электроустановки

Iут = ?

 

5.         Средства измерения

 

Для измерения параметров УЗО нашей электролабораторией в Краснодаре и Краснодарском крае используется прибор ПЗО 500. Прибор предназначен для измерения параметров УЗО как находящихся в сети «220 В», так и вне её (в автономном режиме).

Прибор ПЗО-500 измеряет параметры УЗО типа АС на синусоидальном токе с возможностью установки начальной фазы тока.

1   Разрешающая способность для токов до 33,0 мА — 0,1 мА, для токов более 33,0 мА — 1 мА.

2   При измерениях в сети «220 В» действующее значение напряжения должно быть в диапазоне от 180 до 260 В.

Пределы допускаемой основной погрешности измерения тока срабатывания УЗО, не более ± (3 + 0,2) для синусоидального тока.

 

 

Таблица 6. Основные метрологические характеристики

Диапазоны формирования испытательного тока в зависимости от номинального дифференциального тока УЗО (I∆N), мА

 

I∆N, мА

4-11

10

12-33

30

40-110

100

120-330

300

200-550

500

4-11

 

Таблица 7.

Измерение времени отключения УЗО (Т)

 

Диапазоны измерения в зависимости от номинального дифференциального тока УЗО и кратности номинальному дифференциальному току, мс

 

Номинальный ток УЗО I∆N, мА

0,5 I∆N и 1 I∆N

2 I∆N и 5 I∆N

10

от 1 до 5000

от 1 до 500

30 и более

от 1 до 2000

Примечание – Разрешающая способность во всех диапазонах 1 мс.

Пределы допускаемой основной погрешности для синусоидального и постоянного тока, не более, % + емр.      (единица младшего разряда)

± (1,5 + 3)

 

 

Прибор автоматически определяет проверку УЗО в сети «220 / 380 В» или автономно.

Прибор под управлением микропроцессора формирует плавно нарастающий ток и фиксирует его величину при срабатывании УЗО или измеряет время отключения при внезапном нарастании тока.

Результаты измерения в удобной для восприятия форме выводится на индикатор. Единицы измерения определяются автоматически.

 

 

6.         Подготовка и выполнение измерений прибором

1. Проверка фиксации органа управления УЗО в двух крайних положениях: «ВКЛ» и «ОТКЛ».

2. Проверка срабатывания УЗО при включенном рабочем напряжении путем пятикратного нажатия кнопки «ТЕСТ». При каждом нажатии кнопки контакты УЗО должны размыкаться.

3. Проверка калибровки расцепителя дифференциального тока и времени отключения с помощью испытательной схемы.

4. Проверка калибровки расцепителей перегрузки и короткого замыкания (производится по методике проверки расцепителей автоматических выключателей).

В зависимости от проверяемого параметра УЗО или сети используются следующие способы подключения прибора:

1. Для измерения всех параметров УЗО в автономном режиме подключение осуществляется в соответствии с рисунком 1. (кроме УЗО, имеющих в своём  составе электронный усилитель, например, АД12, АД14 или АВДТ32).

 

 

 

 

Рисунок 1. — Проведение измерений автономно.

 

2. Для измерения напряжения прикосновения и параметров УЗО, находящихся сети «220/380 В» подключение осуществляется в соответствии с рисунком 2.

 

 

Рисунок 2. — Проведение измерений напряжения прикосновения

 

 

и параметров УЗО.

 

 

 

3. Проверка параметров УЗО, находящихся в сети «220/380 В», с использованием адаптера розеточного осуществляется в соответствии с рисунком 3.

 


Рисунок 3. Проведение измерений в сети при помощи адаптера розеточного

 

Адаптер подключается к прибору в соответствии с цветовой маркировкой наконечников и гнезд прибора:

— красный наконечник к гнезду «L» прибора;

— синий наконечник к гнезду «N» прибора;

— серый наконечник к гнезду «РЕ» прибора.

Вилка адаптера включается в сеть. В вилке адаптера встроены два предохранителя по цепям «L» и «N». Если прибор не проводит измерения при использовании адаптера, необходимо проверить целостность этих цепей.

 

Проведение измерений.

Включить прибор. На индикаторе прибора отображается информация на момент последнего его включения, например:

 


Рисунок 4. Расположение информации на индикаторе.

 

1- Режим измерения в зоне 1 индикатора, например, измерение тока срабатывания УЗО.

2- Номинальный ток УЗО в зоне 2 индикатора, например, 30 мА.

3- Форма тока при измерении в зоне 3 индикатора.

 4- Напряжение на гнёздах «L» и «N» в зоне 4 индикатора. При проведении измерений в этой зоне появляется результат измерения.

5- Состояние аккумулятора или элементов питания в зоне 5 индикатора.

6- Символ «Т» в зоне 6 индикатора появляется в случае внутреннего перегрева прибора.

Для отображения информации на индикаторе используются условные значки, позволяющие легко ориентироваться в работе прибора.

Условная индикация параметров работы прибора указана в таблице 7.

 

Таблица 7. Условная индикация параметров работы ПЗО-500.


 

Для установления параметров намеченного измерения необходимо:

Включить прибор кнопкой « O »    На индикаторе прибора отображается информация на момент последнего его выключения

Для установления параметров намеченного измерения необходимо:

— нажать кнопку «ВЫБОР / МЕНЮ /▲», при этом появится курсор «негативное окно»;

—  нажатием кнопки «ВЫБОР / МЕНЮ /▲» перемещать курсор по зонам 1 — 3  на экране;

—    после выбора зоны нажатием кнопки «ЗНАЧ / ± /▼» выбрать измеряемый параметр, значение номинального тока или форму тока;

—     если необходимо изменить несколько параметров, то указанные выше действия повторить несколько раз;

—     нажатием кнопки «СТАРТ / » зафиксировать настроенные параметры измерения, при этом курсор «негативное окно» исчезает и прибор готов к проведению намеченного измерения.

Если необходимо изменить полярность или начальную фазу приложения испытательного тока, после всех настроек нажмите кнопку «ЗНАЧ / ± /▼».

Подключить прибор к УЗО в автономном режиме или в сети «220 В» в соответствии с п. 2.3.1 в зависимости от условий проведения и вида измерения

(рисунки 2.3.1а — 2.3.1г).

Кратковременно нажать кнопку «СТАРТ / ». Прибор выполнит измерение. Результат измерения отображается на индикаторе в течении 10 секунд. Если в это время нажать кнопку «СТАРТ / », то индикация результата прекратится досрочно.

После индикации результата прибор снова перейдёт в режим измерения напряжения между входами «L» и «N».

Если во время работы под символом батарейки появилась буква «Т» — этоозначает, что прибор перегрелся и необходима выдержка по времени для остывания прибора. В этом случае блокируется возможность проведения измерений.

Исчезновение буквы «Т» говорит о том, что прибор остыл и самоблокировка отключена.

Для определения величины тока утечки в зоне защиты УЗО провести два измерения тока отключения УЗО. Первое измерение с отключенной нагрузкой, второе измерение с подключенной нагрузкой. Ток утечки равен разнице между первым и вторым измерением.

Величина тока утечки не должна превышать одной трети от номинального дифференциального тока УЗО.

Ток срабатывания УЗО на синусоидальном токе не должен быть менее половины номинального дифференциального тока. В противном случае, такое УЗО подлежит замене.

 

 

7.         Условия  измерений

— температура окружающего воздуха от плюс 15 до плюс 25 ºС;

— относительная влажность воздуха от 30 до 80 %;

— атмосферное давление от 84 до 106 кПа (от 630 до 795 мм рт. ст.).

Рабочее место должно иметь достаточное электроосвещение и надежное ограждение во всех местах, где может появиться напряжение.

Перед началом проведения испытаний необходимо изучить электроустановку здания и проверить ее соответствие проекту;

 

8.         Контроль точности результатов измерений

Контроль точности результатов измерений обеспечивается ежегодной поверкой прибора в органах Госстандарта РФ.  Прибор должен иметь действующие свидетельства о госповерке. Выполнение измерений прибором с просроченным сроком поверки не допускается.

           

9. Требования к квалификации персонала

9.1    К выполнению измерений и испытаний допускают лиц, прошедших специальное  обучение и аттестацию с присвоением  группы по электробезопасности не ниже III при работе в электроустановках до 1000 В, имеющих запись о допуске к испытаниям и измерениям в электроустановках до 1000 В.

9.2    Проверку работоспособности УЗО должен проводить  квалифицированный персонал, ознакомленный с настоящей методикой по распоряжению в составе бригады, в количестве не менее 2 человек.

В помещениях, кроме особо опасных в отношении поражения электрическим током, работник, имеющий III группу по электробезопасности и право быть производителем работ, может проводить испытания единолично.

 

10. Требования к обеспечению безопасности при выполнении измерений и экологической безопасности

При проведении испытаний необходимо руководствоваться требованиями «Правилами по охране труда при эксплуатации электроустановок» (ПОТЭЭ).

 

11. Оформление результатов измерений

По результатам проверки электролабораторией в Краснодаре ООО «Энерго Альянс» составляется протокол испытаний.

 

 

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

узо — Викисловарь

Английский [править]

Этимология [править]

Из греческого ούζο (узо), либо из турецкого üzüm («виноград»), либо из итальянского uso Massalia (для использования в Марселе), отпечатанного на избранных коконах тутового шелкопряда, экспортированных из Тирнавоса в 19 веке, что означает «высшее качество». Другое: от древнегреческого слова ὄζω (ózō, «нюхать») — ὀσμή (osm, «запах») из-за сильного запаха напитка.

Произношение [править]

Существительное [править]

узо ( исчисляемое и несчетное , множественное число узо )

  1. (бесчисленное множество) Аперитив со вкусом аниса, родом из Греции.
    • 2018 , Шив Котеча, The Switch , США: Wonder, → ISBN , стр. 122:

      Джай вошел и налил два стакана узо , пролив брызги воды.Он сунул палец в каждую и помешал; ликер закрутился и затуманился.

  2. (счетно) Порция этого напитка.
Переводы [править]

стакан узо

  • китайский:
    Китайский: пожалуйста, добавьте этот перевод, если можете
  • финский: узо (fi)
  • Немецкий: Узо (де) m
  • Греческий: ούζο (el) n (oúzo)
  • Македонский: узо n (узо)
  • Русский: пожалуйста, добавьте этот перевод, если можете
  • Турецкий: uzo (tr)

См. Также [править]


Этимология [править]

С греческого ούζο (узо),

Произношение [править]

Существительное [править]

ouzo c ( множественное число ouzo , уменьшительное ouzootje n )

  1. узо

Этимология [править]

С греческого ούζο (узо)

Произношение [править]

Существительное [править]

узо м ( множественное число узо )

  1. ouzo

Дополнительная литература [редактировать]

Случайное проглатывание щелочи | CEG

Введение

Несколько человек из местного футбольного клуба встретились на светском вечере в их клубном доме.Трактирщик отсутствовал в тот день, но оставил ключ группе от входа в таверну. Во время уборки в конце вечера группа обнаружила две бутылки сухого аперитива со вкусом аниса («узо»). Возможность была использована, рюмки были наполнены, розданы участникам и подняты тосты. Во время питья четыре человека сразу распознали неприятный неприятный привкус. Ночью у одного человека возникла боль в животе, и он обратился в отделение неотложной помощи. На основании результатов гастроскопии, показывающих большой и глубокий некроз в антральном отделе и эрозивные поражения в пищеводе, были немедленно вызваны другие участники вечеринки с узо.Дальнейшее расследование показало, что одна бутылка содержала жидкость для мытья посуды вместо узо, что вызвало щелочные ожоги у всех участников, которые пили из этой бутылки.

Рис. 1 Изображения гастроскопии, выполненной ранее для пациентов P1-P4. Поражения пищевода документируются в первом ряду, в следующих рядах показаны поражения в желудке. Белая стрелка (P1b) отмечает очаговый некроз (приблизительно 3 см) в антральном отделе, который более подробно показан на P1c (Zargar 3A).У других пациентов были изъязвления без некроза (Заргар 2). Звездочкой (*) отмечен небольшой изгиб.

По оценкам, ежегодная заболеваемость в мире составляет 110/100 000, поэтому употребление коррозионных веществ является распространенной проблемой. 1 Случайное пероральное употребление щелочных веществ чаще всего встречается у детей. У взрослых, в отличие от нашего примера, такие отравления обычно происходят с суицидальными намерениями. 2 Щелочные вещества вызывают колликвационный некроз, что увеличивает риск острой перфорации.Кроме того, существует значительно повышенный риск развития стриктур и новообразований.

Таким образом, мы сообщаем о серии редких случаев случайного проглатывания у нескольких взрослых пациентов с проглатыванием разных количеств одной и той же щелочной жидкости. Это позволяет анализировать дозозависимый эффект токсина. Более того, это наглядно демонстрирует важность тщательного сбора анамнеза и рассмотрения возможности неправильной маркировки жидкости, особенно в случаях с клиническими симптомами.

Материалы и методы

Набор пациентов

Один пациент сам обратился в наше отделение неотложной помощи.После подтверждения диагноза проглатывания щелочи позвонили другим трем людям, которые пили из той же бутылки, и вызвали для дальнейшей диагностики. Каждый из человек, с которым связались, явился в нашу клинику для дальнейшего диагностического обследования.

Диагностика

Все пациенты были госпитализированы с историей болезни и медицинским осмотром. Образец крови также включал воспалительные параметры. Кроме того, были выполнены ЛОР-осмотр ротовой полости и эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).

EGD была выполнена всем пациентам с использованием эндоскопов с высоким разрешением в белом свете (Olympus Exera III HQ190) в течение 24 часов после поступления в больницу. Все поражения были классифицированы в соответствии с классификацией Заргара на предмет коррозионного проглатывания. 3 Степень 1 включает только отек слизистой оболочки и эритему. Степень 2 определяется наличием изъязвлений (2A: поверхностные изъязвления; 2B: глубокие дискретные или периферические изъязвления), тогда как степень 3 характеризуется некрозом (3A: очаговый некроз; 3B: обширный некроз).Перфорация определяет степень 4. 2

Двенадцать недель спустя с пациентами связались по телефону, чтобы узнать о симптомах стриктуры пищевода.

Результаты

Четыре обследованных пациента были в возрасте от 34 до 70 лет, трое из них были мужчинами. Ни у одного из этих пациентов ранее не было желудочно-кишечных заболеваний.

Посторонний анамнез хозяина показал, что бутылка с узо была наполнена щелочной жидкостью (жидкостью для мытья посуды), которая содержала гидроксид калия и гипохлорит.Пациент 1 выпил одну рюмку, пациент 2 примерно половину рюмки, пациент 3 примерно четверть рюмки, а пациент 4 только немного отпил (Таблица 1).

Таблица 1 Клинические и эндоскопические характеристики пациентов с проглатыванием щелочи

Все пациенты страдали абдоминальной и / или загрудинной болью. Пациента 2 вырвала, а у пациента 3 появилось ощущение жжения во рту и горле.Во время ФГДС поражения были наиболее выражены в дистальном отделе пищевода (рис. 1, первый ряд). В желудке очаги поражения были распределены в основном по малой кривизне (рис. 1, второй и третий ряд). Поражения были классифицированы в соответствии с классификацией Заргара и варьировались от 2A до 3A (P1: 3A, P2: 2B, P3: 2A-2B, P4: 2A). Интересно, что степень повреждения слизистой оболочки коррелировала с количеством проглоченного токсина: в то время как у двух пациентов, которые выпили рюмки или меньше (P3 + P4), были менее выраженные поражения, чем у пациента, сделавшего половину выстрела (P2), пациент с полной рюмкой (P1) имелись даже некротические поражения (рис. 2).Дополнительное отоларингологическое обследование, проведенное в отделении ЛОР (ухо-нос-горло), выявило небольшую эритему глотки у пациента 3, тогда как осмотр ЛОР у других пациентов не выявил никаких особенностей. Таким образом, отоларингологическая оценка не коррелировала со степенью более дистального повреждения слизистой оболочки. Клинические симптомы и серологические маркеры воспаления также не позволяли достоверно прогнозировать повреждение слизистой оболочки (таблица 1). Продолжительность пребывания в стационаре варьировала от 1 до 9 дней (P1: 9 дней, P2: 5 дней, P3: 3 дня, P4: 1 день) и, как правило, была больше у пациентов с более выраженными поражениями (рис. 2).

Рис. 2 Корреляция дозы токсина с тяжестью гастроэзофагеальных поражений и продолжительностью пребывания в стационаре. Черные кружки (●) указывают продолжительность пребывания в стационаре, а прямоугольники показывают соответствующую классификацию Заргара.

Всем пациентам при необходимости была предложена анальгетическая терапия. Кроме того, пациенты первоначально голодали не менее 24 часов (в зависимости от тяжести эндоскопического исследования), а затем была установлена ​​осторожная диета.Кроме того, применялись кристаллоиды (iv) и пантопразол.

Ни у одного пациента не развились последующие осложнения (например, стриктуры) в течение следующих 12 недель (телефонное интервью). Из-за повышенного риска неоплазии пищевода после едкого проглатывания мы рекомендовали ежегодную контрольную гастроскопию через 10 лет после события.

Обсуждение

Мы сообщаем о серии редких случаев случайного проглатывания у нескольких взрослых пациентов разного количества одной и той же щелочной жидкости.

Интересно, что очевидна закономерность в степени тяжести результатов гастроскопии, что, вероятно, связано с длительностью пребывания в стационаре и способом прохождения через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. В пищеводе результаты были более выражены дистально, чем проксимально. Удлиненные очаги малой кривизны позволяют предположить, что жидкость двигалась по этому маршруту к антральному отделу.

Конкретная ситуация изучения нескольких пациентов с разными дозами одного и того же токсина позволила нам проанализировать эффект дозы.Наши данные показывают, что более высокое количество токсина вызывает в целом больший ущерб и, вероятно, связано с более длительным пребыванием в стационаре. В большом моноцентрическом ретроспективном исследовании пациенты с приемом щелочных и кислых веществ были исследованы на предмет факторов риска более высокой степени повреждения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хотя значительное влияние дозы токсина было продемонстрировано для кислот, это было невозможно для щелочных веществ. Тем не менее, эффект дозы также кажется вероятным для щелочных веществ.Возможно, такое влияние не могло быть замечено из-за различных значений pH и комбинаций веществ, исследованных в этом исследовании. 4 Наши данные показывают, что важно определить точную дозу токсина.

У наших пациентов низкая симптоматика, отрицательный медицинский отчет ЛОР или нормативные воспалительные параметры в сыворотке не исключают более высокую степень поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Плохая отрицательная прогностическая ценность симптомов согласуется с данными большого исследования, в котором не было обнаружено значительной корреляции клинических симптомов и тяжести повреждения слизистой оболочки во время EGD среди 378 детей, употреблявших едкие вещества. 5 Известно, что в случае проглатывания жидкости, вызывающей коррозию, поражение желудочно-пищеводного тракта больше, чем орального, из-за более длительного времени пребывания. 6 Это хорошо объясняет низкую согласованность орального и гастроэзофагеального поражения в нашем исследовании.

Мы наблюдали тенденцию к более длительному пребыванию в стационаре у пациентов с более высокой степенью поражения пищевода и желудка. Согласно ретроспективному исследованию (n = 179) ранняя гастроскопическая оценка поражений является лучшим прогностическим фактором для краткосрочного прогноза. 7 Index эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта должна быть выполнена в течение 24–48 часов, поскольку предполагается, что риск перфорации увеличивается через 48 часов. 2,8 В большом ретроспективном многоцентровом исследовании (n = 21 682) группа с индексной эндоскопией через 48 часов имела худший клинический исход и более длительную госпитализацию. 9 Однако при предполагаемой перфорации, боли, припухлости надгортанника или сильных ожогах гортани гастроскопия противопоказана. 2

Предполагается, что распространенность неоплазии пищевода после едкого проглатывания высока и со временем увеличивается (согласно более раннему исследованию: 2–30% в течение 10–30 лет). 2 Обычно мы рекомендуем ежегодную контрольную эндоскопию через 10 лет после события. Однако отсутствуют данные о том, может ли более ранний скрининг быть полезным для отдельных пациентов (например, с более выраженными поражениями). Кажется разумным, что наблюдение должно быть особенно сосредоточено на областях повреждения при индексном обследовании.

Более того, этот случай очень ясно показывает, что первичный анамнез или неправильная маркировка могут привести к неверному пути, и требуется критическое расспрос, особенно в случаях необычного вкуса или симптомов.

Это исследование извлекает пользу из анализа различных доз идентичной щелочной жидкости, обширного сбора данных и яркой истории, но ограничено небольшим количеством пациентов.

Заключение

Таким образом, мы представляем серию редких случаев пациентов, которые случайно проглотили одно и то же щелочное вещество в разных количествах. Наши данные показывают, что более высокие дозы токсина могут привести к более сильному повреждению желудочно-пищеводного тракта, поэтому всегда следует пытаться определить дозу токсина.Даже при очень слабых симптомах, нормальных серологических маркерах воспаления и незаметных результатах во рту нельзя исключить более высокую степень поражения желудочно-пищеводного тракта. Выполнение эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта в течение 48 часов после исключения противопоказаний представляется полезным для оценки клинического течения болезни. Кроме того, эта серия случаев показывает, что в случае необычного вкуса или симптомов следует учитывать ложную маркировку жидкостей.

Сокращения

EGD, Эзофагогастродуоденоскопия; ЛОР, ухо-нос-горло.

Заявление об этике

Протокол исследования соответствует этическим принципам пересмотренной Хельсинкской декларации (2000, Эдинбург) и был одобрен местным комитетом по этике Университета Фридриха-Александра в Эрлангене-Нюрнберге (номер файла 175_21 Bc). Информированное согласие на это исследование и публикация клинических данных были получены от всех пациентов.

Авторские взносы

Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных или анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важности интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Финансирование

Нет финансирования для отчета.

Раскрытие

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Список литературы

1. Холл А.Х., Жакмен Д., Хенни Д., Матье Л., Жоссет П., Мейер Б. Проглатывание коррозионных веществ: обзор. Crit Rev Toxicol . 2019; 49 (8): 637–669. DOI: 10.1080 / 10408444.2019.1707773

2. Контини С. Едкое повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта: всесторонний обзор. Мир J Гастроэнтерол .2013; 19 (25): 3918. DOI: 10.3748 / wjg.v19.i25.3918

3. Али Заргар С., Кочхар Р., Мехта С., Кумар Мехта С. Роль фиброоптической эндоскопии в лечении коррозийного проглатывания и модифицированной эндоскопической классификации ожогов. Гастроинтест Эндоск . 1991. 37 (2): 165–169. DOI: 10.1016 / S0016-5107 (91) 70678-0

4. Чен И-Дж., Сик С.-Дж., Кан С.-С. и др. Новый взгляд на риск проглатывания едких веществ: результаты лечения 468 пациентов в одном медицинском центре на Северном Тайване за 20 лет. Клин Токсикол . 2021. 59 (5): 409–417. DOI: 10.1080 / 15563650.2020.1822998

5. МакГиган А., Чикоин Л., Лавджой Х. Предсказуемость повреждения пищевода по признакам и симптомам: исследование проглатывания едкого вещества у 378 детей. Педиатрия . 1983; 71 (5): 767-770.

6. Lusong MAAD, Timbol ABG, Tuazon DJS. Лечение едкого повреждения пищевода. WJGPT . 2017; 8 (2): 90. DOI: 10.4292 / wjgpt.v8.i2.90

7. Poley JW, Steyerberg EW, Kuipers EJ, et al.Проглатывание кислотных и щелочных веществ: исход и прогностическое значение ранней эндоскопии верхних отделов. Гастроинтест Эндоск . 2004. 60 (3): 372–377. DOI: 10.1016 / S0016-5107 (04) 01722-5

8. Лупа М., Магне Дж., Гуариско Дж. Л., Амеди Р. Обновленная информация о диагностике и лечении проглатывания каустика. Охснер Дж. . 2009; 9 (2): 6.

9. Аббас А., Брар Т.С., Зори А., Estores DS. Роль ранней эндоскопической оценки в снижении заболеваемости, смертности и затрат после приема каустика: ретроспективный анализ общенациональной базы данных. Пищевод Дис . 2017; 30 (6): 1–11. DOI: 10.1093 / dote / dox010

Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств.

ADR-12559; Количество страниц 12 Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Списки содержания доступны на ScienceDirect

Домашняя страница журнала Advanced Drug Delivery Reviews: www.elsevier.com/locate/addr

Нанопреципитация и «эффект узо»: Применение к устройствам доставки лекарств ☆ Elise Lepeltier, Claudie Bourgaux, Patrick Couvreur UMR CNRS 8612, Institut Galien Paris-Sud, Université Paris-Sud, France

article

info

История статьи: Принята 19 декабря 2013 г. Доступно онлайн xxxx Ключевые слова: Нанопреципитация Эффект Узо Наночастицы Зарождение и рост Терпеноидное пролекарство Скваленоилирование

аннотация Биоразлагаемые наноносители, такие как наночастицы на основе липидов или полимеров, могут быть разработаны для повышения эффективности и снижения токсических побочных эффектов лекарств.В соответствующих условиях нанопреципитация раствора гидрофобного соединения в нерастворителе может генерировать дисперсию наночастиц с узким распределением размеров без использования поверхностно-активного вещества (эффект «Узо»). Цель обзора — представить основные параметры, контролирующие зарождение и рост агрегатов в пересыщенном растворе, а также характеристики полученных наночастиц. Подчеркивается важность кинетики смешения раствора, содержащего гидрофобное соединение, и нерастворителя.Приведены иллюстративные примеры полимерных наночастиц для доставки лекарств или нанопрепаратов на основе терпеноидов, полученных с помощью нанопреципитации. © 2013 Elsevier B.V. Все права защищены.

Содержание 1. Введение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Краткая теоретическая справка. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Стабилизация наночастиц. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Удаление растворителя. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Экспериментальные процессы смешения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Нанопреципитация малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Нанопреципитация полимеров: какие параметры имеют значение? . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных методом нанопреципитации, для доставки терапевтических молекул. 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Использованная литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .

1. Введение Наноносители могут обеспечить решающее преимущество для различных лекарств и терапевтических биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты и белки, за счет повышения их эффективности и снижения потенциальных токсических и побочных эффектов. Биоразлагаемые наночастицы (НЧ) предлагают возможности для защиты терапевтических агентов от разложения, контроля их высвобождения, преодоления биологических барьеров и нацеливания на определенные участки действия [1–7]. Физико-химические свойства наночастиц, такие как состав, размер, морфология и свойства поверхности, могут влиять на биораспределение.

☆ Этот обзор является частью тематического выпуска Advanced Drug Delivery Reviews на «Выбор редакции 2014».

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

и фармакокинетика лекарственных средств путем изменения взаимодействия с биологической средой [8–15].Среди этих характеристик размер наночастиц является решающим параметром, особенно для внутривенного введения, поскольку он сильно влияет на адсорбцию белков плазмы (опсонинов), что приводит к распознаванию наночастиц макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) и быстрому удалению. из кровотока. Было показано, что клиренс более мелких частиц (~ 80 нм) был медленнее, чем клиренс более крупных частиц (~ 200 нм), из-за меньшего количества адсорбированных белков плазмы.Кроме того, фильтрация NPs селезенкой и захват в паренхиме печени также зависели от размера. Что касается терапии рака, наноносители могут воспользоваться преимуществом так называемого эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR): протекающая сосудистая сеть некоторых солидных опухолей в сочетании со слабым лимфатическим дренажом,

0169-409X / $ — см. Переднюю часть © 2013 Elsevier BV Все права защищены. http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

2

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

может привести к избирательному накоплению коллоидных носителей в ткани-мишени [16,17]. Сообщается, что эффективный размер пор в эндотелии кровеносных сосудов во многих опухолях человека составляет от 200 нм до 600 нм [18,19].Следовательно, существует консенсус, что частицы должны иметь размер менее 200 нм и предпочтительно менее 100 нм, чтобы получить выгоду от эффекта ЭПР. С другой стороны, в здоровых тканях диаметр более 10 нм обычно препятствует диффузии НЧ через эндотелий сосудов, сводя к минимуму побочные эффекты. На клеточном уровне механизмы интернализации NP, либо фагоцитоз, либо эндоцитоз, также зависят от размера [8-10]. Следовательно, размер и распределение наночастиц по размеру необходимо точно контролировать для эффективной и безопасной доставки лекарств.Среди различных методов, описанных для получения НЧ [20–22], метод замещения растворителя (или смещение растворителя, или нанопреципитация) представляет собой простой и быстрый процесс, отличающийся от методов на основе эмульсии (эмульгирование – диффузия, эмульгирование – испарение и высаливание). методы) в том, что не требуется эмульсия-предшественник. На практике гидрофобное растворенное вещество (молекулы полимера или липидов) сначала растворяется в полярном органическом растворителе (обычно этаноле, ацетоне или ТГФ). Затем этот раствор добавляют к большому количеству нерастворителя (обычно воды) растворенного вещества, с которым полярный растворитель смешивается во всех пропорциях.Смешанный бинарный раствор становится нерастворителем для гидрофобных молекул, и система эволюционирует в сторону разделения фаз, что приводит к образованию частиц гидрофобного растворенного вещества. Затем органический растворитель можно удалить выпариванием. Эта методология проста, но основное практическое ограничение заключается в возможном скоплении частиц и образовании крупных агрегатов. В соответствующих условиях этот процесс мгновенно генерирует дисперсию мелких капель или наночастиц с узким одномодальным распределением по размерам в диапазоне 50–300 нм.Этот процесс самопроизвольного эмульгирования, для которого не требуется поверхностно-активное вещество, был назван Витале и Кацем «эффектом Узо» по типичному примеру греческого напитка [23]. Основными компонентами Узо (Pastis во Франции) являются вода (~ 55%), спирт (~ 45%) и трансанетол (~ 0,2%), нерастворимое в воде масло, извлекаемое из семян аниса. При разбавлении водой анетол больше не растворяется в смеси вода / этанол. Узо самопроизвольно становится молочным из-за образования долгоживущих метастабильных капель масла, которые рассеивают видимый свет.Пересмотрев публикации (до 2005 г.), посвященные получению различных наночастиц или нанокапсул методом замещения растворителя, Ганачауд и Кац предположили, что образование этих дисперсий было вызвано эффектом Узо [24]. Небольшие гидрофобные органические молекулы и липиды или полимеры могут действовать аналогично молекулам масла, и поэтому эффект Узо может приводить к образованию наночастиц. Многочисленные исследования были направлены на определение наиболее подходящих экспериментальных параметров, контролирующих размер и полидисперсность НЧ.Некоторые исследования были сосредоточены на фазовых диаграммах тройных систем растворенное вещество / растворитель / нерастворитель, чтобы определить область карты состава, в которой получены только наночастицы (область Узо). Были предприняты попытки выяснить механизмы, контролирующие кинетику образования и характеристики полученных наночастиц. Эти знания имеют первостепенное значение для получения монодисперсных наночастиц эффективным и воспроизводимым способом с использованием рационального подхода вместо метода проб и ошибок.Цель этого обзора — представить последние достижения в знаниях о формировании органических наночастиц с использованием метода вытеснения растворителя с акцентом на приложениях для доставки лекарств. 2. Краткое теоретическое обоснование Когда раствор, состоящий из гидрофобного растворенного вещества в полярном, смешивающемся с водой, растворителе, смешивается с большим количеством воды, концентрация растворенного вещества

в полученном растворе превышает его термодинамический предел растворимости. Отношение фактической концентрации растворенного вещества к равновесной растворимости определяет пересыщение (S) раствора.На фазовой диаграмме тройной системы растворенное вещество / растворитель / нерастворитель бинодальная кривая соответствует пределу смешиваемости в зависимости от состава, тогда как спинодальная кривая определяет предел термодинамической стабильности. Система развивается путем зарождения растворенных частиц (или капель) в метастабильной области фазовой диаграммы (между бинодали и спинодали кривыми) или путем спинодального распада, то есть спонтанного роста концентрационных флуктуаций, в области, ограниченной спинодалью [25] .Классическая теория нуклеации (УНТ) является наиболее широко используемой моделью для объяснения гомогенной нуклеации в метастабильной области. Когда достигается критическое пересыщение, зародыши образуются спонтанно из-за небольших локальных колебаний концентрации растворенных молекул. УНТ принимает глобулярную форму ядер и постоянное поверхностное натяжение независимо от размера ядер. Таким образом, свободная энергия образования зародыша радиуса r определяется выражением: 2

2

ΔG ¼ 4π r γ þ 4 = 3π r Δgv, где γ — поверхностное натяжение, а Δgv — разность свободной энергии на единицу объема между две фазы.Два члена имеют противоположный знак, так что ΔG проходит через максимум при изменении r. Критический радиус зародыша r *, соответствующий максимуму свободной энергии, определяется выражением: r ¼ −2γ = Δgv. Частицы с радиусом меньше критического радиуса зародыша r * исчезают, тогда как более крупные частицы стабильны и могут расти дальше. Мгновенная скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша связаны с пересыщением (S) раствора и термодинамическими свойствами границы раздела частицы / раствора через γ.Скорость нуклеации изменяется как exp (- γ3 / k3T3 (logS) 2), а r * пропорционально (γ / kT logS). Поэтому скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша чрезвычайно чувствительны к пересыщению. При низком пересыщении образуется несколько стабильных зародышей, тогда как при высоком пересыщении образуется большое количество очень маленьких зародышей. Следует подчеркнуть, что в случае нанопреципитации для гомогенного перенасыщения требуется, чтобы смешивание водной и органической фаз и связанная с этим молекулярная диффузия компонентов были чрезвычайно быстрыми по сравнению со скоростью зародышеобразования наночастиц.Затем предполагается, что частицы растут из одной партии, в которой молекулы растворенных веществ распределены случайным образом. Ядра, размер которых превышает критический, могут расти дальше за счет прилипания других молекул растворенного вещества к окружающему раствору, пока концентрация все еще растворенного вещества не снизится до равновесной концентрации. Когда рост частиц ограничивается диффузией молекул растворенного вещества к поверхности ядра, скорость их роста зависит от пересыщения и от коэффициента диффузии (D) молекул растворенного вещества.Помимо этого процесса роста, ограниченного диффузией, может происходить ограниченная диффузией агрегация кластер-кластер (DLCA). Когда количество ядер очень велико, рост происходит в основном за счет случайных столкновений существующих частиц. Вероятность столкновения пропорциональна квадрату числа частиц, и предполагается, что каждое столкновение вызывает агрегацию двух вовлеченных частиц. При встрече мягкие НЧ перестраиваются, образуя плотные структуры, часто сферические. Прогнозируется, что средний размер будет линейно увеличиваться со временем.Ожидается, что очень высокое пересыщение благоприятствует механизму DLCA, тогда как при низком пересыщении зародышеобразование и рост являются доминирующим механизмом [26] (рис. 1). Что касается распределения наночастиц по размерам, разделение зарождения и роста во времени является ключом к образованию наночастиц с низкой полидисперсностью [27,28]. Требуется единичный всплеск зародышеобразования, который может быть достигнут с помощью процессов с очень коротким временем перемешивания для обеспечения однородности

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

3

Рис. 1. Схематическое описание (а) механизма роста, ограниченного зародышеобразованием и диффузией, (б) ограниченного диффузией кластер-кластерной агрегации.

пересыщение. За зарождением может следовать ограниченный диффузией рост ядер.Было показано, что узкое распределение НЧ по размерам также может быть вызвано слиянием малых ядер [29–31]. Созревание Оствальда (OR) является потенциальным механизмом, участвующим в дальнейшем росте частиц (или капель) в более длительном масштабе времени [32]. Он заключается в росте более крупных частиц за счет более мелких в результате диффузионного переноса растворенных веществ через непрерывную фазу. Уменьшение межфазной энергии способствует этому процессу. Это приводит к уменьшению количества частиц по мере исчезновения мелких частиц.Растворимость и коэффициент диффузии гидрофобного растворенного вещества в непрерывной фазе, а также поверхностное натяжение между агрегатами и раствором являются основными параметрами, участвующими в созревании Оствальда. Они зависят от температуры. Созреванию по Оствальду препятствует очень низкая растворимость гидрофобного растворенного вещества в воде и / или частицах однородного размера. Подводя итог, можно сказать, что значения пересыщения (S), межфазного натяжения (γ) и коэффициентов диффузии растворенных молекул и кластеров во время различных стадий зарождения, роста и созревания частиц по Оствальду должны влиять на их конечную концентрацию, размер и полидисперсность.В небольшой области состава тройной гидрофобной системы растворенное вещество / растворитель / вода, «домен Узо», нанопреципитация дает дисперсию наночастиц (или капель) с узким распределением по размерам, тогда как за пределами границы Узо процесс замещения растворителя приводит к как наночастицы, так и более крупные агрегаты. Можно наблюдать бимодальное распределение размеров НЧ. «Домен Узо» представляет собой узкую область между бинодалями и спинодалями, соответствующими низким концентрациям гидрофобных растворенных веществ и соотношению растворитель / вода [33] (рис.2). Эффект Узо был подробно проанализирован в модельных системах дивинилбензол (ДВБ) / этанол / вода и транс-анетол (t-A) / этанол / вода [23,34–38]. Было обнаружено, что средний диаметр капли DVB в первую очередь является функцией одного параметра, отношения избытка масла к растворителю, «избыток масла», относящегося к концентрации масла, превышающей его концентрацию насыщения в непрерывной фазе растворитель / вода. Увеличение отношения избытка масла к растворителю привело к увеличению среднего диаметра капель [23].Что касается системы транс-анетол (t-A) / этанол / вода, ЯМР-спектроскопия показала, что спонтанное эмульгирование t-A в воде начинается с образования очень маленьких агрегатов (диаметром ~ 2 нм). Наблюдали очень медленный обмен между свободными молекулами t-A в водной фазе и молекулами t-A внутри агрегатов. Быстрое слияние этих агрегатов привело к появлению более крупных капель (~ мкм), ответственных за мутный вид эмульсии, которые были исследованы с использованием динамического рассеяния света (DLS) и малоуглового рассеяния нейтронов (SANS).Дальнейший рост капель происходил через созревание Оствальда в более длительном масштабе времени, таким образом обеспечивая

Рис. 2. Фазовая диаграмма тройной гидрофобной системы растворенное вещество / растворитель / вода (вверху, перепечатано из [33]) и схематическое описание процесс зародышеобразования жидкость-жидкость или эффект Узо (внизу, адаптировано из [24]): быстрое диспергирование в воде капель органического раствора, содержащего гидрофобное масло, сопровождается взаимной диффузией растворителя и воды, что приводит к перенасыщению масла и зародышеобразованию. мелких капель масла.Рост капель прекращается, когда водная фаза перестает быть перенасыщенной маслом. В конце процесса капли масла диспергируются в водной фазе. Приведена СЭМ-фотография наночастиц ПММА, полученных путем нанопреципитации в домене Узо (перепечатано из [26]).

долгий срок службы эмульсии. OR задерживается из-за однородного размера капель, очень низкой растворимости масла в воде и низкого межфазного натяжения капель t-A в смесях этанол / вода.Более того, образование адсорбированного слоя этанола на каплях t-A может стабилизировать их, как предполагают моделирование методом Монте-Карло [33]. Взятые вместе, наблюдения согласуются с гомогенным жидко-жидкостным зародышеобразованием капель и подчеркивают важность созревания Оствальда. Однако факторы, влияющие на рост и стабильность этих спонтанных капель, до конца не изучены. 3. Стабилизация наночастиц. Стабилизация первичных наночастиц имеет решающее значение для поддержания малых наночастиц.Медленные процессы, происходящие в более длительном масштабе времени, такие как созревание по Оствальду и / или дальнейшая агрегация НЧ, могут приводить к большим полидисперсным частицам. Удаление органического растворителя из водной фазы может уменьшить созревание по Оствальду, тем самым повышая стабильность НЧ [39]. Агрегацию наночастиц можно предотвратить за счет присутствия добавок, таких как поверхностно-активное вещество с низкой молекулярной массой, амфифильный полимер, полиэлектролит или полисахаридный полимер, такой как декстран, адсорбированных или закрепленных на поверхности наночастиц.Поэтому для стабилизации частиц нанопреципитация может проводиться в присутствии небольшого количества стабилизатора. Стабилизатор обычно не требуется, если НЧ демонстрируют гидрофильные части или ненулевой дзета-потенциал [40,41]. Интересно, что Roger et al. показали, что агрегация мягкого полимера

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «Эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http: //dx.doi.org / 10.1016 / j.addr.2013.12.009

4

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

НЧ, ограниченные дальнодействующим электростатическим отталкиванием между заряженными НЧ, могут привести к уменьшению полидисперсности НЧ. Действительно, зависящий от размера потенциал отталкивания благоприятствовал столкновениям с участием большой NP и маленькой, а не двух больших NP [42]. Более того, агрегация НЧ может быть ограничена наличием добавок, которые увеличивают вязкость сплошной среды и снижают скорость диффузии кластеров.Природа и свойства стабилизатора влияют на размер НЧ, гранулометрический состав и коллоидную стабильность. Zhu et al. сравнили влияние адсорбции трех полиэлектролитов, ε-полилизина, полиэтиленимина (PEI) и хитозана на стабильность гидрофобных НЧ β-каротина. Высокомолекулярный PEI и хитозан, способные обеспечивать как стерическую, так и электростатическую стабилизацию, давали наименьшие НЧ и имели лучший стабилизирующий эффект [43]. НЧ чаще всего стабилизируют амфифильными диблок-сополимерами, которые либо добавляют в водную фазу, например, вододиспергируемые блок-сополимеры полипропиленоксида и полиэтиленоксида ([защищено по электронной почте] или [защищено по электронной почте]), либо растворяются в органическом растворителе, таком как ПЭГилированный сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA-b-PEG).Было обнаружено, что некоторые цепочки сополимера могут быть кинетически захвачены внутри ядра НЧ, когда НЧ образовывались в результате быстрого осаждения (нанопреципитация во флеш) органического раствора, содержащего как гидрофобные молекулы (β-каротин), так и сополимер. Влияние четырех широко используемых сополимеров на НЧ β-каротина было систематически исследовано, а размер и стабильность НЧ связаны со свойствами различных гидрофобных блоков (температура стеклования Tg, способность кристаллизоваться и параметр растворимости).Наилучший стабилизирующий эффект был получен с PLGA-bPEG, который показывает некристаллизующийся гидрофобный блок с высокой Tg [44]. Когда рост НЧ останавливается адсорбцией добавок, ожидается, что концентрация добавки и относительные временные масштабы различных процессов, участвующих в образовании НЧ, будут иметь первостепенное значение для определения их окончательного размера. Это подчеркнули Lannibois et al. которые исследовали осаждение гидрофобных молекул (холестерилацетат) в воде в присутствии добавленного амфифильного диблок-сополимера, состоящего из стирольного блока (молекулярная масса 1000) и оксиэтиленового блока (молекулярная масса 1000) (PS-PEO) [45].Они оба были растворены в ацетоне, и раствор был смешан с большим избытком воды. Поскольку холестерилацетат почти нерастворим в воде, агрегаты образовывались немедленно и росли по механизму DLCA, о чем свидетельствует изменение среднего объема NP в зависимости от концентрации холестерилацетата. Стабильная дисперсия была получена, когда поверхность НЧ была полностью покрыта монослоем ПАВ. Конечный средний размер НЧ зависел от концентраций гидрофобных (CH, г / г) и поверхностно-активных молекул (CS, г / г).Для данного соотношения CS / CH (например, CS / CH = 1) объем NP увеличивается линейно с начальной концентрацией гидрофобных молекул в ацетоне (от CH = 10-4 г / г до CH = 10-2 г / г). . Изменение объема НЧ с соотношением CS / CH показало, что при высоких концентрациях ПАВ размеры НЧ были больше, чем предполагалось, если бы все молекулы ПАВ были адсорбированы. Лишь небольшая часть сополимера эффективна в контроле агрегации. Было обнаружено, что часть сополимера образует мицеллы в воде.Эксперименты с гидрофобным гексадеканом и поверхностно-активным веществом C12E5 подтвердили существование двух режимов. При умеренных соотношениях поверхностно-активное вещество / гидрофобное растворенное вещество все молекулы поверхностно-активного вещества покрывали поверхность капель, но агрегация давала частицы довольно большого размера. При высоких отношениях CS / CH агрегация прекращалась на более ранней стадии, но часть поверхностно-активного вещества оставалась в воде. Следовательно, попытки получить все меньшие и более мелкие наночастицы путем добавления увеличивающихся количеств поверхностно-активного вещества в какой-то момент должны потерпеть неудачу (рис.3). Эти экспериментальные результаты можно объяснить путем сравнения с численным моделированием конкуренции между агрегацией гидрофобных молекул и адсорбцией поверхностно-активного вещества. Два различных степенных закона были продемонстрированы на логарифмическом графике объема НЧ Vav как функции отношения CS / CH, что соответствует двум режимам использования молекул поверхностно-активного вещества. Показатель степени, измеренный при низких отношениях CS / CH

Рис. 3. Влияние соотношения поверхностно-активное вещество (C12E5) / гидрофобное растворенное вещество (гексадекан) CS / CH на средние объемы Vav капель гексадекана в воде.Гексадекан и C12E5 растворяли в ацетоне и раствор смешивали с большим количеством воды. Для каждого набора данных концентрация гексадекана, CH, в ацетоне поддерживалась постоянной. Эволюция Vav как функции CS / CH показывает существование двух режимов (адаптировано из [45]).

было близко к теоретическому значению -3 (Vav α [CS / CH] -3), соответствующему всем молекулам поверхностно-активного вещества, адсорбированным на поверхности растущих наночастиц, тогда как оно составляло около -1,3 при высоких отношениях CS / CH. Также было исследовано влияние временной задержки между агрегацией гидрофобного растворенного вещества и адсорбцией поверхностно-активного вещества.Агрегации позволяли беспрепятственно протекать в течение времени τ до начала адсорбции поверхностно-активного вещества. Для постоянного отношения CS / CH (например, CS / CH = 4) размер NP определялся начальной концентрацией гидрофобных молекул (CH) и величиной этой временной задержки τ. При τ = 0 объем НЧ незначительно увеличивался с увеличением CH. В пределе длительных задержек объем НЧ линейно увеличивался с начальной концентрацией гидрофобных молекул, что отражало экспериментальные результаты. 4. Удаление растворителя Удаление растворителя из суспензий NP важно для биомедицинских применений.Поскольку растворитель смешивается как с гидрофобными молекулами, так и с водой, наночастицы, полученные путем нанопреципитации, должны содержать часть растворителя, определяемую коэффициентом распределения, в равновесии с растворителем в водной фазе. В качестве примера, коэффициент распределения этанола, определяемый как отношение массовой доли этанола в воде к доле в органической фазе, для DVB составил 6,9 [23]. В некоторых случаях суспензии диализуют против воды или буфера [46]. Обычные растворители (этанол, ТГФ и ацетон) обычно удаляют выпариванием при пониженном давлении, поскольку их точки кипения ниже, чем у воды.Кумар и Прюдомм недавно разработали эффективный и масштабируемый процесс удаления растворителя, основанный на испарении во вспышке. Он состоит из частичного испарения предварительно нагретого потока жидкости, распыляемого внутри вакуумной камеры. Было показано, что концентрация ТГФ снизилась более чем на 95% после двух стадий вспышки, упав с ~ 10 до менее 0,5 мас.% В остаточной жидкости [39]. Недавно был также предложен новый подход с использованием процесса сверхкритической экстракции CO2 для эффективного удаления ацетона и смесей ацетон / этанол из суспензий полимерных наночастиц.Более низкие количества остаточного растворителя (несколько частей на миллион) были измерены по сравнению с обычным процессом испарения [47]. Несмотря на практическую важность, проблема остаточного растворителя в суспензиях НЧ решалась редко. 5. Экспериментальные процессы смешения. Зарождение в метастабильной области фазовой диаграммы или спинодальный распад в нестабильной области должны зависеть от условий смешения органического раствора, содержащего гидрофобный компонент, и воды. В частности, локальное мгновенное пересыщение, возникающее в результате взаимной диффузии растворителя и воды в мелких каплях

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Ожидается, что

органического раствора, диспергированного в водной фазе, будет зависеть от процесса смешивания. Зарождение и рост частиц могут быть инициированы внутри капель до того, как может произойти полное перемешивание. Когда нанопреципитация выполняется путем добавления по каплям органического раствора в водную фазу, вызывается непрерывное изменение состава смеси растворенного вещества / растворителя / нерастворителя.Поэтому были реализованы различные экспериментальные устройства для достижения лучшего контроля смешивания двух фаз (рис. 4). В установке с остановленным потоком определенные объемы двух фаз быстро смешиваются и вводятся в ячейку, где растут НЧ. В устройстве с непрерывным потоком сходящиеся каналы несут органический раствор и воду, которые смешиваются в Т (или Y) -переходе, а затем вытекают через выходной канал, где происходит нанопреципитация. На выходе из этого канала восстанавливается суспензия наночастиц.В эти устройства были вставлены смесители нескольких типов, например миллифлюидный или микрожидкостный смеситель или смеситель с прямой ударной струей, чтобы обеспечить быстрое и воспроизводимое смешивание двух растворов [28,40,48–51]. В зависимости от условий перемешивания перемешивание может быть ламинарным или турбулентным, а время перемешивания варьируется. Время перемешивания менее 1 мс было достигнуто с помощью микрожидкостного устройства, использующего фокусировку гидродинамического потока, когда раствор органического полимера сжимался в узкую струю, текущую между двумя водяными потоками.Малая ширина сфокусированного потока обеспечивала быструю взаимную диффузию растворителя и воды [49]. Численное моделирование динамики жидкости недавно было выполнено, чтобы оценить эффективность перемешивания для встречно-штыревого микромиксера высокого давления [52]. В этом устройстве тонкие слои раствора полимера и воды поочередно укладываются друг на друга перед входом в секцию фокусировки потока, где их ширина уменьшается. Отношение воды к растворителю R определяется их относительной скоростью потока. Эффективность перемешивания определялась как объемная доля жидкости в секции фокусировки потока, где зародышеобразование было возможным из-за пересыщения.Моделирование показало, что увеличение расходов при сохранении постоянного R увеличивает эффективность перемешивания. Полимерные НЧ меньшего размера были получены экспериментально. Таким образом, нанопреципитация определялась гидродинамикой микромиксера для данного отношения воды к растворителю и начальной концентрации полимера в растворителе. В своей новаторской работе Хорн и его сотрудники разработали процесс камеры непрерывного смешивания для промышленного производства нанодисперсных гидрозолей каротиноидов [25]. Эти тетратерпены, содержащие различные фрагменты на концах цепи, нерастворимы в воде и плохо растворимы в липидах.В этом процессе раствор каротиноида в смешивающемся с водой растворителе, обычно этаноле, наносили путем турбулентного перемешивания с водной фазой, содержащей растворенный желатин, что придает НЧ коллоидную стабильность. Полученные монодисперсные НЧ имели структуру ядро ​​/ оболочка с каротиноидным ядром, окруженным желатиновой оболочкой. В недавнем обзоре D’Addio и Prud’homme обсуждали образование наночастиц лекарств путем быстрой смены растворителя [48]. Они указали

5

на преимущества смесителей непрерывного действия с закрытой струей, которые можно масштабировать от лабораторных экспериментов до промышленного производства.Устройства с остановленным или непрерывным потоком могут быть объединены с методами измерения, такими как синхротронное малоугловое рассеяние рентгеновских лучей (SAXS), для отслеживания ранних стадий образования наночастиц. Кинетические исследования образования наночастиц могут позволить оценить модели зародышеобразования и роста. До сих пор почти все исследования образования коллоидных частиц в жидких средах с временным разрешением касались неорганических НЧ, таких как НЧ золота. Во многих экспериментах перенасыщение неорганического предшественника было вызвано химическими реакциями, происходящими при быстром смешивании двух растворов [28,30,31,54].Например, НЧ золота можно получить восстановлением водного раствора соли золота аскорбиновой кислотой. Эта химическая реакция аналогична быстрому снижению качества растворителя в процессе нанопреципитации. 6. Нанопреципитация малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? Образование аморфных наночастиц из небольших органических молекул (холестерилацетат, β-каротин, красители…), для которых кристаллическая фаза является термодинамически стабильной фазой, по-видимому, является общей чертой наносаждения низкомолекулярных соединений при высоком пересыщении.Механизм, лежащий в основе, является предметом обсуждения. Согласно Lannibois et al., Образование агрегатов аморфного холестерилацетата происходит из-за остаточного растворителя и воды, пластифицирующих НЧ [45]. Аморфное состояние стабилизированных полиэлектролитом НЧ β-каротина, полученных очень быстрым осаждением, считалось результатом кинетических барьеров для кристаллизации. Молекулы β-каротина не успевали выровняться и плотно упаковать [43]. Однако Brick et al. предположили, что предпочтительное образование наночастиц аморфного красителя согласуется с процессом спинодального разложения после встречной диффузии растворителя и воды в каплях органического раствора.Разделение фаз могло происходить быстрее, чем кристаллизация [55]. Согласно Хорну и Ригеру, в большинстве систем, содержащих гидрофобные растворенные вещества с низкой молекулярной массой, может происходить либо гомогенное зародышеобразование, либо спинодальное разложение, в зависимости от перенасыщения растворенного вещества. Зарождение зародышей и рост могут происходить при умеренном пересыщении растворенного вещества, тогда как при высоком пересыщении может происходить спинодальное разложение. Граница между метастабильной областью и спинодальной областью может быть пересечена во время смешивания растворителя и воды, особенно если капли органического раствора в воде малы и диффузионный перенос растворителя и воды происходит быстро [25,55].Нынешний механизм нанопреципитации очень трудно разгадать из-за коротких временных и пространственных масштабов. Агрегаты, образующиеся в самом начале процесса, могут быстро эволюционировать. Были предприняты попытки наблюдать ранние стадии образования частиц хинакридона и бемита с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Закалка образцов производилась сразу (~ 10 мс) после установления пересыщения [56]. Образование аморфных НЧ при нанопреципитации открывает новые перспективы для получения НЧ малорастворимых фармацевтических соединений с повышенной биодоступностью за счет повышенной скорости растворения.7. Нанопреципитация полимеров: какие параметры имеют значение?

Рис. 4. Различные устройства для нанопреципитации: (а). Схема капельного процесса, (б). Устройство впрыска с приводом от давления (адаптировано из [53]), (c). Ударно-струйный смеситель (адаптирован из [40]) и (d). Y-образный переход в устройстве для нанесения наночастиц с непрерывным потоком.

С момента новаторской работы Fessi et al. многочисленные наночастицы, приготовленные из различных полимеров и растворителей, были получены с использованием метода замещения растворителя [22,57,58].Наиболее широко используемыми полимерами были поли (молочная кислота) (PLA), сополимер лактида с гликолидом (PLGA), поли (алкилцианоакрилат) (PACA) и поли (ε-капролактон) (PCL) и соответствующие сополимеры. с фрагментом поли (этиленгликоля) (ПЭГ), который удовлетворяет требованиям устройства для доставки лекарств, касающимся биоразлагаемости, биосовместимости и отсутствия иммуногенности (рис. 5). Систематические эксперименты предоставили информацию о местонахождении «области Узо», где получают только наночастицы, и определили соответствующие параметры, контролирующие выход продукции,

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

6

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Рис. 5. Химическая формула нескольких полимеров, широко используемых для получения наночастиц методом замещения растворителей: PLA (поли (молочная кислота)), PLGA (поли (лактид-со- гликолид)), PACA (поли (алкилцианоакрилат)) и PCL (поли (ε-капролактон)).n, x и y соответствуют количеству соответствующих мономеров.

размер и полидисперсность наночастиц. Были исследованы соответствующие влияния соотношения растворитель / вода, соотношения полимер / растворитель, молярной массы полимера, природы растворителя, межфазного натяжения и времени смешивания растворитель / нерастворитель. Было показано, что на границе Узо начальная массовая доля полимера экспоненциально уменьшалась с увеличением отношения растворитель / вода: log [массовая доля полимера в растворителе] была линейной функцией [отношения растворитель / вода].Эта тенденция прослеживалась в нескольких системах, например. поли (метилметакрилат) (ПММА) / ацетон, PCL / ацетон и PLGA / ацетон [26,59,60]. Следовательно, релевантными параметрами для границы Узо являются начальная концентрация полимера в органическом растворителе и соотношение растворитель / вода. Как указано Обри и др., Предел Узо на самом деле отличается как от бинодали, так и от спинодали

линий [26]. Оптимальные условия для нанопреципитации были достигнуты, когда полимер был растворен в тета-растворителе и когда раствор находился в режиме разбавления, так что спирали полимера не перекрывались.Были получены наночастицы с меньшим средним размером и более низкой полидисперсностью в дополнение к лучшему выходу продукции. И наоборот, при концентрации полимера в растворителе выше критической, в дополнение к наночастицам образовывались крупные агрегаты даже при увеличении соотношения вода / растворитель [21,61]. В системах PMMA / ацетон, PCL / ацетон и PLGA / ацетон было исследовано влияние начальной концентрации полимера в органическом растворителе на средний размер частиц [26,60,62]. Нанопреципитацию выполняли путем добавления за один прием большого объема водной фазы в органическую фазу (ПММА / ацетон) или путем впрыскивания при контролируемой скорости потока органического раствора в воду (PLGA / ацетон и PCL / ацетон).Увеличение концентрации полимера привело к увеличению среднего размера частиц. В области Узо средний диаметр частиц изменялся по степенному закону от массовой доли полимера. Лог-логарифмическое представление среднего диаметра наночастиц ПММА и ПКЛ как функции от исходной массовой доли или концентрации полимера (мг / мл) представляло собой прямую линию с наклоном, близким к 1/3, что указывает на то, что объем на одну частицу пропорционален концентрация полимера в исходном растворе. Кисель с соавторами показали, что логарифмические кривые наночастиц PLGA, полученные для различных массовых долей ацетона (fa = 0.1, fa = 0,2, fa = 0,3), наложенные, когда средний диаметр наночастиц был перерисован как функция (fp / fa) (fp — конечная весовая доля PLGA) [60]. Это свидетельствует о том, что средний размер образующихся наночастиц зависел только от отношения полимера к растворителю fp / fa. Наклон полученной логарифмической кривой составил 1/3 (рис. 6). Экспериментальные данные о влиянии молярной массы полимера на нанопреципитацию немногочисленны. Legrand et al. изучили гомологичный ряд полимеров полимолочной кислоты (PLA) с молярными массами от 22 600 г / моль до 124 800 г / моль.При низкой концентрации полимера (5 мг / мл) молярная масса мало влияла на выход наночастиц, образующихся, когда ацетон был растворителем. Однако для молярных масс выше 32 100 г / моль средний гидродинамический

Рис. 6. Зависимость среднего диаметра полимерных наночастиц от конечной массовой доли полимеров fPLGA (a) и fPMMA (c) для различных массовые доли ацетона или как функция концентрации PCL в ацетоне (b). (c): символы представляют собой экспериментальные данные, а линии — теоретическую подгонку в соответствии с механизмом зародышеобразования-агрегации.Вставка (а): средний диаметр наночастиц PLGA как функция отношения fPLGA / fa (адаптировано из [26,60,62]).

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Диаметр наночастиц

увеличивался с увеличением молярной массы (с менее 100 нм при 22 600 г / моль и 32 100 г / моль до примерно 250 нм при 124 800 г / моль ).Эти результаты предварительно коррелируют с более низким амфифильным характером длинных цепочек PLA, поскольку концы цепей несут полярную группу [61]. С другой стороны, Kissel et al. не наблюдали значительной разницы в размере частиц при изменении молярных масс PLGA (12, 34 и 48 кДа), растворенных в ацетоне при различных концентрациях (5-15 мг / мл), хотя вязкости растворов полимеров существенно различались, как и функция молярной массы [60]. Такие же результаты были получены для наночастиц ПКЛ с молярной массой от 2 до 80 кг / моль [62].Влияние межфазного натяжения между растворителем и нерастворителем на образование НЧ было исследовано Kissel et al. [60]. Они вводили растворенный в ацетоне PLGA либо в чистую воду, либо в смесь воды и ацетона, имеющую более низкое межфазное натяжение, чем чистая вода. Никаких значительных различий в размере НЧ не наблюдалось, как можно было бы ожидать, если бы нанопреципитация в основном определялась так называемым эффектом Марангони, описываемым как «поток, управляемый поверхностным натяжением». Предполагается, что эффект Марангони вызывает турбулентность на границе раздела растворителя и нерастворителя, что приводит к проникновению органической фазы в водную фазу и затем к образованию все меньших и меньших капель.В этом случае образование частиц должно происходить за счет агрегации цепочек, присутствующих в каплях [22]. Другие исследователи также отметили, что межфазное натяжение и механическая турбулентность не были движущими силами для спонтанного эмульгирования [23,37]. Было обнаружено, что средний размер наночастиц зависит от природы растворителя, используемого для солюбилизации полимера. Например, независимо от полимера, НЧ, полученные из растворов ацетона, всегда были меньше, чем НЧ, полученные из ТГФ в тех же условиях.Было высказано предположение, что более низкая вязкость и более высокий коэффициент диффузии ацетона в воде по сравнению с ТГФ должны способствовать более быстрому смешиванию растворителя и воды, что приводит к более равномерному перенасыщению, приводящему к более мелким частицам [60,61]. Cheng et al. исследовали влияние смешиваемости растворителя с водой на размер наночастиц PLGA – PEG, используя четыре растворителя (ацетонитрил, ТГФ, ацетон и ДМФ). Они наблюдали уменьшение среднего размера НЧ при увеличении смешиваемости растворитель / вода [63]. Время смешивания органического раствора, содержащего полимер, с водной фазой является решающим параметром.Было показано, что более быстрое перемешивание привело к уменьшению среднего размера получаемых наночастиц [40,49,52]. Выдающиеся результаты были получены Джонсоном и Прюдомом, чьи эксперименты охватывали время перемешивания в диапазоне от ~ 5 мс до 10 000 мс, благодаря смесителю со встречной струей [40]. В смесительную камеру подавали две противоположные форсунки: одна из раствора сополимера амфифильного диблок-поли (бутилакрилата) -b-поли (акриловой кислоты) (PBA (59) -b-PAA (104)) в метаноле, а другая — из раствора. воды. Время смешивания двух фаз контролировалось скоростью струй.Внезапное падение качества растворителя для гидрофобных блоков PBA повлекло за собой быструю самосборку этих блоков, вызывая зародышеобразование.

Рис. 7. Средний диаметр наночастиц PBA (59) -b-PAA (104) как функция смешивания с водным растворителем время с различными начальными концентрациями полимера в метаноле (0,10 мас.%, 0,15 мас.%, 0,25 мас.% и 0,65 мас.%), адаптировано из [40,62].

7

и рост монодисперсных сферических агрегатов. Процесс роста был остановлен коронной щеткой из гидрофильных блоков, покрывающих НЧ.Джонсон и Прюдом продемонстрировали два режима изменения размера НЧ в зависимости от времени смешивания: по мере уменьшения времени смешивания размер НЧ также уменьшался до точки излома, после которой размер частиц оставался постоянным. В этой точке останова время перемешивания τmix и время агрегации τag были эквивалентны. Это характерное время агрегации уменьшилось с 60 до 26 мс, когда концентрация сополимера в метаноле увеличилась с 0,1 мас.% До 0,65 мас.%. При очень коротком времени перемешивания время, соответствующее образованию наночастиц, уменьшалось с увеличением начальной концентрации полимера, но размер наночастиц не зависел от концентрации.При увеличении времени перемешивания увеличение концентрации полимера в органической фазе увеличивает средний размер образующихся частиц (рис. 7). Как подчеркивают авторы, этот механизм нанопреципитации принципиально отличается от самосборки динамических мицелл сополимера в равновесии, характеризующейся быстрым обменом полимерных цепей. Нанопреципитация генерирует кинетически замороженные НЧ, не находящиеся в термодинамическом равновесии, но долгоживущие. Во время нанопреципитации размер НЧ увеличивается до тех пор, пока энергетический барьер для внедрения одиночных цепочек (унимеров) не становится слишком высоким, что происходит при количестве агрегации, меньшем, чем равновесное значение.Этот энергетический барьер зависит от величины изменения качества растворителя. Было высказано предположение, что оно ниже, когда взаимная диффузия вода-растворитель не завершена, что объясняет, почему размер НЧ увеличивается с увеличением времени перемешивания для τmix N τag. Более крупные НЧ могут образовываться до того, как будут кинетически заморожены. Когда τmix b τag, можно ожидать, что размер НЧ станет независимым от концентрации полимера. Достижение равновесия потребует дальнейшего обмена одиночными цепями между агрегатами, включая изменение количества агрегатов.Эти две стадии агрегации, быстрое зародышеобразование и рост, ведущие к метастабильным НЧ с последующим медленным процессом уравновешивания, наблюдались синхротронным МУРР с миллисекундным временным разрешением для другого амфифильного блок-сополимера поли (этилен-пропилен) -поли (этиленоксид) ( PEP – PEO) [64]. Агрегацию вызывали очень быстрым смешиванием (4,5 мс) разбавленного раствора сополимера с водой с использованием устройства с остановленным потоком. Быстрая начальная агрегация (~ 5–20 мс) привела к метастабильным НЧ, в то время как на медленном последнем этапе (~ 103-105 мс) число агрегации НЧ увеличивалось по мере приближения к термодинамическому равновесию.Процесс роста был основан на вставке и обмене унимеров. Скорость обмена цепями между агрегатами, образованными блок-сополимерами, может варьироваться в очень большом диапазоне в зависимости от системы. Основными параметрами, влияющими на скорость обмена, являются длина и химическая природа гидрофобных блоков, а также межфазное натяжение между гидрофобными блоками и водой [65]. Контроль кинетики обмена важен, когда агрегаты используются в качестве наноносителей для доставки лекарств [66]. НЧ амфифильных блок-сополимеров, полученные с помощью нанопреципитации, не всегда демонстрировали сферическое ядро, образованное гидрофобными блоками, окруженными оболочкой из гидрофильных блоков (обычно блоков PEG).Некоторые из гидрофильных блоков могут быть погребены внутри ядра NP, а не быть хорошо разделенными в короне, особенно при высоком молекулярном весе полимера, когда длина гидрофобных блоков была большой по сравнению с длиной блоков PEG. Об этом в основном свидетельствовали размеры НЧ больше, чем рассчитанные для мицелл, основанные на молекулярных массах полимеров. Более медленное перемешивание во время нанопреципитации привело к более высокой доле захвата ПЭГ ядрами НЧ. Напротив, структуры ядро-оболочка, напоминающие мицеллы, образованные небольшими поверхностно-активными веществами, были получены для сополимеров PLA-PEG с низкой молекулярной массой [67,68,44,49].Степанян и др. недавно предложили универсальное соотношение между размером НЧ и двумя параметрами, отношением времени смешивания ко времени агрегации и начальной концентрацией полимера [62]. Когда время перемешивания больше, чем время агрегации свернувшихся цепей, размер наночастиц зависит главным образом от времени перемешивания и начальной концентрации полимера, если концентрация поверхностно-активного вещества является достаточной. The

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Nanoprecipitation and the «Ouzo effect»: Application to Drug Delivery devices, Adv.Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

8

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Предполагается, что диаметр

NP будет иметь степенной закон 1/3 как функцию этих параметров, но не зависит от молярной массы полимера. Нанопреципитация раствора PCL / ацетон в 1 мас.% Водном растворе Pluronic P127 хорошо описывалась этой моделью. Прогнозы модели Степаняна и др. подтверждались также экспериментальными данными Джонсона и Прюдомма [40].Таким образом, стабильные суспензии почти монодисперсных полимерных наночастиц могут быть получены с использованием спонтанного эмульгирования в узкой области состава тройной смеси полимер / растворитель / нерастворитель (вода). Домен Узо, расположенный между бинодали и спинодали кривыми, соответствует разбавленным растворам полимера и большим количествам воды. Образование НЧ объясняется механизмом зародышеобразования и роста в пересыщенном растворе полимера в присутствии стабилизатора. В качестве альтернативы гидрофильные блоки амфифильных сополимеров могут играть роль поверхностно-активного вещества.Исходная система состоит из изолированных полимерных клубков в растворителе. Поскольку качество растворителя падает при быстром смешивании с большим количеством воды, полимерные спирали разрушаются, затем сталкиваются и слипаются. Параллельно с этим стабилизирующие молекулы адсорбируются на образовавшихся НЧ и прекращают их коалесценцию. Параметр времени перемешивания имеет решающее значение для окончательного размера НП. Для типичных экспериментальных условий, то есть относительно медленного перемешивания в присутствии стабилизатора, конечный размер НЧ увеличивается с начальной концентрацией полимера, но не зависит от молярной массы полимера.8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных путем нанопреципитации, для доставки терапевтических молекул. Гидрофобные лекарственные средства были включены в наноносители путем соосаждения раствора полимера / лекарственного средства в воду. Например, плохо растворимые в воде паклитаксел и доцетаксел загружали в наночастицы PLGA, используя преимущества нанопреципитации. НЧ, содержащие эти мощные антимитотические агенты, показали более низкую токсичность и повышенную эффективность по сравнению с препаратами на основе мицелл, в которых используются низкомолекулярные поверхностно-активные вещества [69].Bilati et al. предложено расширить использование нанопреципитации до инкапсуляции более гидрофильных молекул, например белки, путем точного выбора растворителя и нерастворителя. Они показали, что PLGA и PLA NP могут быть получены путем осаждения раствора ДМСО в спирте, что делает возможным включение белков [70]. Недавно была разработана универсальная платформа с наночастицами путем нанопреципитации сополимеров на основе поли (алкилцианоакрилата) (PACA) в водном растворе [71].Наноносители объединяли ядро ​​PACA, внешнюю оболочку PEG, придающую коллоидную стабильность и скрытность, флуоресцентные свойства, обеспечиваемые ковалентным связыванием красителя на основе родамина B с полимерным каркасом некоторых цепей, и концевые лиганды для специфического активного нацеливания (рис. 8). ). Что касается потенциальных применений для лечения рака, характеристики скрытности позволяют НЧ выходить из системы РЭС, тем самым продлевая кровообращение НЧ и усиливая эффект ЭПР в опухолях. Это пассивное нацеливание можно улучшить, используя лиганды, которые избирательно связываются с рецепторами, сверхэкспрессируемыми на опухолевых клетках.Биотин использовался в качестве лиганда для специфического распознавания различных линий раковых клеток (например, карциномы молочной железы человека MCF-7 и рака легкого мыши M109). Эффективная интернализация через биотин-рецептор-опосредованный эндоцитоз флуоресцентных НЧ-мишеней была подтверждена проточной цитометрией. Инкапсуляция паклитаксела в эти функционализированные НЧ была достигнута, что привело к специфической противораковой активности против клеток MCF-7 in vitro. Актуальность этой платформы была дополнительно продемонстрирована в области болезни Альцгеймера (БА).НЧ были функционализированы либо производными куркумина, известными своей потенциальной ролью в профилактике и лечении БА, либо новым специфическим антителом, чтобы связывать не только мономер β-амилоидного пептида 1–42 (Aβ1–42), a биомаркер AD, но также и соответствующие фибриллы, обычно расположенные в головном мозге AD. Эти НЧ проявляли сильное сродство как к мономерным, так и к фибриллярным пептидам. Эта универсальная платформа открывает путь к многофункциональным НЧ, нацеленным на различные патологии при функционализации соответствующими лигандами и несущих различные гидрофобные препараты в своих

Рис.8. Пример полимерных наночастиц с ядром PACA, внешней оболочкой PEG, красителем на основе родамина B и лигандами для специфического активного нацеливания: витамин B7 для специфического распознавания различных линий раковых клеток или куркуминоиды в качестве лигандов для пептида abeta, маркера Болезнь Альцгеймера (адаптировано из [71]).

PACA ядро. Это многообещающе, поскольку одни только НЧ PACA уже показали значительные доклинические результаты при различных патологиях. В настоящее время проходят III фазу клинических испытаний, НЧ PACA, нагруженные доксорубицином (i.e., Transdrug) улучшили выживаемость по сравнению со стандартным лечением пациентов с гепатокарциномой с множественной лекарственной устойчивостью. Помимо наночастиц, процесс нанопреципитации также позволил приготовить нанокапсулы. К раствору полимера добавляли небольшое количество масла, в котором могло быть растворено активное соединение. Когда этот раствор быстро смешивали с водой, НЧ ядро-оболочка (или нанокапсулы) образовывались в результате осаждения гидрофобного полимера на поверхности капель масла [57]. Природные фосфолипиды, которые самособираются в липосомы, вдохновили Discher и его сотрудников на создание нового класса везикул, называемых полимерсомами, сделанных из амфифильных диблок-сополимеров [72,73].Эти полимерные везикулы были получены разными методами, включая нанопреципитацию. Агрегация была вызвана взаимодействием между гидрофобными блоками, в то время как морфология определялась объемной долей от гидрофильного к гидрофобному. Полимерсомы сравнивали с вирусными капсидами из-за высокой стабильности и низкой проницаемости их оболочки. Эти свойства в основном коррелировали с толщиной мембраны, которую можно было в значительной степени регулировать путем изменения длины блока. Лекоманду и его сотрудники использовали новое поколение поли (g-бензил L-глутамат) -блок-гиалуронана (PBLG-b-HA), сополимеры полипептид-блок-полисахарид, для получения полимерсом, нацеленных на сверхэкспрессированные гликопротеиновые рецепторы CD44 в раковых клетках. , благодаря гидрофильной части гиалуроновой кислоты.Доксорубицин был успешно загружен в эти полимерсомы с помощью соосаждения и эффективно доставлен в клетки рака груди (MCF-7) [46]. Также стоит упомянуть недавнее исследование Bui et al., В котором использовался оригинальный способ смещения растворителя для самосборки капсидоподобной оболочки блок-сополимера вокруг конденсированного комплекса siRNA и полиэтиленимина (PEI) [74]. На первом этапе разветвленный PEI и миРНК образовывали комплекс в водном буфере, давая положительно заряженные НЧ. Эти полиплексы затем диспергировали в растворе, обогащенном ДМСО, в котором блокируется амфифильный гиалуронан-поли (g-бензил-L-глутамат)

. Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Сополимер

был растворен. Отрицательно заряженные части гиалуроновой кислоты взаимодействуют с предварительно сформированными наночастицами посредством электростатических взаимодействий, в результате чего образуется поверхностный монослой адсорбированного сополимера. Избыточные цепи сополимера в растворе сосуществуют с адсорбированными.На последнем этапе к этой суспензии было добавлено большое количество воды, так что раствор стал нерастворителем для высокогидрофобных фрагментов PBLG, что привело к самосборке изолированных цепей сополимера с цепями, адсорбированными на НЧ. Гидрофобные взаимодействия между блоками PBLG позволили сформировать сополимерную двухслойную мембрану вокруг ядра комплексов siRNA-PEI (рис. 9). Этот наноконструкция, имитирующая морфологию вируса, обнаруживает более высокую активность по подавлению гена, чем только комплекс PEI-siRNA.Эти несколько иллюстративных примеров показывают важный вклад эффекта нанопреципитации / Узо в создание наноносителей для доставки и нацеливания лекарств. 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики НЧ, содержащие лекарственные препараты, представляют собой привлекательную стратегию для лечения тяжелых заболеваний, особенно в области рака. Однако увеличение загрузки лекарственного средства, обычно менее 5-10 мас.%, Остается проблемой, и НЧ часто демонстрируют так называемое «взрывное высвобождение», при котором значительная часть груза, как правило, соответствует молекулам, просто адсорбированным (или закрепленным на якоре). ) на поверхности наноносителя, быстро высвобождается при парентеральном введении.Создание наноносителей с молекулами, ковалентно связанными с лекарством расщепляемой связью (подход пролекарства), может помочь преодолеть эти ограничения [75]. Недавний прорыв был достигнут Куврёром и его сотрудниками, которые разработали уникальную и универсальную платформу для доставки лекарств, воспользовавшись также эффектом Узо. Он заключается в связывании изопреноидной цепи с биологически активной молекулой лекарства. Наносборки биоконъюгата затем получают путем нанопреципитации без необходимости в каком-либо поверхностно-активном веществе.Цепи изопреноидов были выбраны потому, что изопрен

9

является основным структурным мотивом встречающихся в природе терпеноидов, которые чрезвычайно разнообразны по химическому составу, структуре и функциям. Среди них сквален — широко распространенный в природе ациклический тритерпен. У человека это предшественник биосинтеза холестерина. Доказательство концепции этого подхода с нанопрепаратами было предоставлено с использованием сквалена в качестве политерпеноидного фрагмента и гемцитабина в качестве модельного противоракового аналога нуклеозида [76,77].Гемцитабин представляет собой фторированный аналог цитидина, используемый в клинике против различных солидных опухолей, а также активен против линий лимфоидных и миелоидных раковых клеток. Однако его терапевтический потенциал ограничен низкой стабильностью in vivo, ограниченной внутриклеточной диффузией и индукцией резистентности. Чтобы преодолеть эти недостатки, сквален был ковалентно связан с аминной функцией гемцитабина, давая биоконъюгат 4- (N) -трис-нор-скваленоил-гемцитабина (Sq-Gem) (рис. 10a). Это пролекарство самоорганизуется в воде в виде НЧ диаметром около 120–140 нм.После внутривенного введения эти наноузлы Sq-Gem с лекарственной нагрузкой почти 50% мас. / Мас. Проявляли впечатляюще более высокую противоопухолевую активность, чем гемцитабин, в отношении как твердых подкожно трансплантированных опухолей (panc-1, L1210 wt и P388), так и агрессивного метастатического лейкоза ( L1210 wt, P388 и РНК-16 LGL). Затем эта концепция была применена к другим нуклеозидам или аналогам нуклеозидов, таким как ddC, ddI, тимидин или аденозин. Примечательно, что независимо от нуклеозидной головной группы биоконъюгаты на основе сквалена спонтанно образуют Nps при нанопреципитации этанольных растворов в воде.Эти НЧ обладают разнообразными супрамолекулярными структурами (т.е. ламеллярными, обратными бинепрерывными кубическими или обратными гексагональными фазами) [78–80]. Значительное улучшение активности гемцитабина в сочетании со скваленом привело к распространению концепции скваленоилирования на другие препараты, такие как паклитаксел и пенициллин G [81,82]. В отличие от амфифильных нуклеозидных биоконъюгатов, гидрофобные конъюгаты скваленоил-паклитаксел и скваленоил-пенициллин G самоорганизуются при нанопреципитации в виде плотных сферических НЧ, лишенных внутренней структуры (рис.10б). НЧ скваленоил-паклитаксел продемонстрировали противоопухолевую эффективность

Рис. 9. Создание вирусоподобных полимерных наночастиц путем самосборки молекул амфифильного блок-сополимера вокруг полиэлектролитных комплексов на основе миРНК (перепечатано из [74]).

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

10

E. Lepeltier et al./ Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Рис. 10. (a). Скваленовая кислота в сочетании с молекулами гемцитабина спонтанно самоорганизуются в воде путем нанопреципитации и образуют наночастицы со средним диаметром (d) около 130 нм. (б). Выбранные Cryo-Tem изображения наночастиц скваленоил-паклитаксела (слева: d = 142 нм, PdI = 0,073) и скваленоил-пенициллина G (справа: d = 140 нм, PdI = 0,1). Наночастицы представляют собой плотные сферы (адаптировано из [81,82]).

сравним с исходным лекарственным средством, но с гораздо меньшей токсичностью.НЧ скваленоил – пенициллин G увеличивали антибактериальную активность пенициллина G против инфекции макрофагов Staphylococcus aureus благодаря их интернализации в клетки через эндоцитарные пути. Обе эти НЧ были очень стабильными и достаточно монодисперсными. Их коллоидная стабильность может быть коррелирована с их отрицательным дзета-потенциалом (~ — 20 мВ) и нерастворимостью конъюгатов, что препятствует созреванию Оствальда. Интересно, что было обнаружено, что начальная концентрация скваленоил-паклитаксела в этаноле была решающим параметром для контроля конечного размера НЧ; чем выше концентрация в этаноле, тем меньше размер НЧ.Эта тенденция согласуется с механизмом зародышеобразования и роста: поскольку количество ядер экспоненциально изменяется с пересыщением, ожидается, что более высокие концентрации растворенного вещества дадут большее количество ядер и, следовательно, меньшие НЧ, если ядра растут за счет захвата окружающих молекул растворенного вещества. Дальнейшие исследования были сосредоточены на систематической модуляции длины цепи, используемой для конъюгации гемцитабина. Либо природные, либо синтезированные терпены с числом изопренильных единиц от 1 до 6 были связаны с гемцитабином, и была оценена способность полученных биоконъюгатов образовывать НЧ [83].Все соединения давали наносборки, активные против нескольких линий раковых клеток, но пролекарства, демонстрирующие короткую гидрофобную цепь, осаждались вскоре после образования NP в отсутствие стабилизатора при испарении этанола. Созревание Оствальда может быть связано с нестабильностью суспензий НЧ, приготовленных с более короткими изопреновыми фрагментами. Помимо коротких цепей, с помощью метода живой радикальной полимеризации были получены хорошо определенные конъюгаты полиизопрен-гемцитабин [84]. Этот метод позволял выращивать полиизопреновые цепи с контролируемой молярной массой с гемцитабиновым фрагментом, присоединенным к одному из концов полимерных цепей посредством гидролизуемой амидной связи.При нанопреципитации в воде из раствора ТГФ эти конъюгаты образовывали НЧ с высокой полезной нагрузкой (Wgem / Mn, PI) гемцитабина, в диапазоне от 10,5 мас.% Для Mn, PI = 2510 г / моль до 31,2 мас.% Для Mn, PI = 840 г / моль. Размер НЧ (~ 137 нм в диаметре) не показал значительной зависимости от молярной массы ПИ для Mn в диапазоне от 1190 г / моль до 2510 г / моль. Замечательная коллоидная стабильность суспензий может быть объяснена отрицательным дзета-потенциалом НЧ (~ -68 мВ) и, вероятно, очень низкой растворимостью в воде конъюгатов PI-гем.НЧ PI-gem проявляли эффективную противоопухолевую активность как in vitro на различных линиях раковых клеток

, так и in vivo на мышах с карциномой поджелудочной железы человека, подавляя при этом присущую гемцитабину токсичность. Примечательно, что in vivo противораковая активность конъюгата PI-гем увеличивалась с увеличением молярной массы PI. Платформа на основе сквалена для доставки лекарств была дополнительно наделена как магнитной чувствительностью, так и возможностями визуализации для сочетания диагностической и терапевтической деятельности [85].Многофункциональные наноносители были получены путем одностадийного наносаждения раствора скваленоил-биоконъюгата, содержащего нанокристаллы магнетита (USPIO). Нанокомпозиты USPIO / Sq-gem, вводимые мышам, несущим модель подкожной опухоли L1210 wt, могут направляться внешним магнитным полем в направлении опухолевой ткани, где их можно отслеживать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Чтобы распространить эту тераностическую концепцию на другие контрастные вещества для МРТ, были также разработаны нанокомпозиты, связывающие Sq-Gem и контрастное вещество гадолиния Gd3 + в сочетании со скваленом.10. Заключение Нанопреципитация — это общая стратегия получения разнообразных коллоидных частиц, таких как полимерные или липидные наносферы, нанокапсулы, нанопузырьки… Она также использовалась для создания нанопрепаратов на основе терпеноидов. Это может позволить приготовить тонкие дисперсии плохо растворимых в воде или даже нерастворимых фармацевтических органических соединений, таким образом улучшая их биодоступность. Простота процесса и универсальность материалов, которые можно использовать, также дали решающий импульс разработке наноносителей, предназначенных для парентеральной доставки лекарств.Для наномедицины необходимо точно контролировать распределение наночастиц по размерам, что может быть достигнуто с помощью «эффекта Узо». Этот спонтанный процесс не требует эмульсии-предшественника и генерирует дисперсию квазимонодисперсных наночастиц. Ключевые факторы, контролирующие образование наночастиц, обсуждались, но остаются нерешенными вопросы. Характеристики НЧ определяются не только составом тройной системы в метастабильном состоянии. «Эффект Узо» и нанопреципитация тесно связаны с кинетикой смешения органического раствора, содержащего гидрофобное соединение и нерастворитель, что приводит к образованию перенасыщенных систем.Существует мало экспериментальных исследований или моделирования явлений, происходящих во время турбулентности.

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

или ламинарное смешивание двух фаз, которое вызывает образование частиц. Кроме того, трудно исследовать ранние стадии формирования НЧ из-за коротких временных масштабов наряду с небольшими пространственными масштабами процесса.Основные механизмы часто выводятся из зависимости конечных характеристик НП от экспериментальных параметров. В частности, остается вопрос о спинодальном распаде в системах, содержащих небольшие гидрофобные молекулы при высоком пересыщении. Кинетические исследования с использованием синхротронного рентгеновского рассеяния могут позволить проверить механизмы образования и роста НЧ, несмотря на ограниченный контраст рассеяния между водой и органическими соединениями. Мало что известно о соосаждении различных соединений, чтобы загрузить лекарство в наноносители или остановить рост НЧ и стабилизировать их.Совместное осаждение лекарств и полимеров влияет на загрузку лекарств в наноносители и распределение наночастиц по размерам. Следует расширить исследования влияния свойств амфифильных блок-сополимеров на стабильность НЧ. Остаточный растворитель, а также добавки и лекарственные средства также могут мешать процессам образования частиц и стабилизации. Поэтому существует острая необходимость в дальнейших экспериментах и ​​моделировании во всех этих областях. Часть результатов, раскрытых в этом обзоре, была поддержана Европейским исследовательским советом в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества FP7 / 2007–2013 (Соглашение о гранте № 249835).Список литературы [1] T.M. Аллен, П.Р. Куллис, Системы доставки лекарств: выход в основной поток, Science 303 (2004) 1818–1822. [2] Дж. Николас, С. Мура, Д. Брамбилла, Н. Мацкевич, П. Куврёр, Дизайн, стратегии функционализации и биомедицинские применения целевых биоразлагаемых / биосовместимых наноносителей на основе полимеров для доставки лекарств, Chem. Soc. Ред. 42 (2013) 1147–1235. [3] Э. Сусан, С. Кассель, М. Бланзат, И. Рико-Латтес, Доставка лекарств мягким веществом: матрикс и везикулярные носители, Angew. Chem.48 (2009) 274–288. [4] К. Вотье, П. Куврёр, Наномедицины: новый подход к лечению серьезных заболеваний, J. Biomed. Nanotechnol. 3 (2007) 1–12. [5] Л. Браннон-Пеппас, Дж. Бланшетт, Наночастицы и таргетные системы для лечения рака, Adv. Препарат Делив. Ред. 56 (2004) 1649–1659. [6] Дж. Паньям, В. Лабхасетвар, Биоразлагаемые наночастицы для доставки лекарств и генов в клетки и ткани, Adv. Препарат Делив. Ред. 55 (2003) 329–347. [7] К. Катаока, А. Харада, Ю. Нагасаки, Мицеллы блок-сополимера для доставки лекарств: дизайн, характеристика и биологическое значение, Adv.Препарат Делив. Ред. 47 (2001) 113–131. [8] Х. Хиллеро, П. Куврёр, Вхождение наноносителей в клетку: актуальность для доставки лекарств, Cell. Мол. Life Sci. 66 (2009) 2873–2896. [9] Х. Ли, Х. Фонж, Б. Хоанг, Р.М. Рейли, К. Аллен, Влияние размера частиц и молекулярного нацеливания на внутриопухолевое и субклеточное распределение полимерных наночастиц, Мол. Pharm. 7 (2010) 1195–1208. [10] Ф. Лу, С.Х. Ву, Ю. Хунг, С.Ю. Моу, Влияние размера на поглощение клетками хорошо взвешенных, однородных мезопористых наночастиц диоксида кремния, Small 5 (2009) 1408–1413.[11] Э.А. Симоне, Т.Д. Дзюбла, В. Музыкантов, Полимерные носители: роль геометрии в доставке лекарств, Экспертное мнение. Препарат Делив. 5 (2008) 1283–1300. [12] Д. Хюн, К. Кантнер, К. Гейдель, С. Брандхольт, И. Де Кок, S.J.H. Соенен, П. Ривера-Хиль, Дж.М. Черногория, К. Бракманс, К. Мюллен, Г.У. Ниенхаус, М. Клаппер, В.Дж. Парак, Наночастицы с полимерным покрытием, взаимодействующие с белками и клетками: акцент на знаке чистого заряда, ACS Nano 7 (2013) 3253–3263. [13] М.А. Добровольская, П. Аггарвал, Я.Холл, С. Макнил, Доклинические исследования для понимания взаимодействия наночастиц с иммунной системой и его потенциального воздействия на биораспределение наночастиц, Мол. Pharm. 5 (2008) 487–495. [14] Y. Qiu, Y. Liu, L. Wang, L. Xu, R. Bai, Y. Ji, X. Wu, Y. Zhao, Y. Li, C. Chen, Поверхностная химия и соотношение сторон, опосредованные клеточными поглощение наностержней Au, Биоматериалы 31 (2010) 7606–7619. [15] П. Декуцци, Р. Паскуалини, У. Арап, М. Феррари, Внутрисосудистая доставка систем твердых частиц: действительно ли имеет значение геометрия? Pharm.Res. 26 (2009) 235–243. [16] Х. Маэда, Дж. Ву, Т. Сава, Ю. Мацумура, К. Хори, Сосудистая проницаемость опухоли и эффект ЭПР в макромолекулярной терапии: обзор, J. Control. Выпуск 65 (2000) 271–284. [17] Х. Маэда, Макромолекулярные терапевтические средства в лечении рака: эффект EPR и за его пределами, J. Control. Выпуск 164 (2012) 138–144. [18] Ф. Юань, М. Деллиан, Д. Фукумура, М. Леунинг, Д.Д. Берк, В. Йорчилин, Р. Джайн, Сосудистая проницаемость в ксенотрансплантате опухоли человека: зависимость молекулярного размера и размер отсечки, Cancer Res.55 (1995) 3752–3756. [19] В.П. Торчилин, Целевые фармацевтические наноносители для лечения рака и визуализации, AAPS J. 9 (2007) (статья 15). [20] C. Vauthier, K. Bouchemal, Способы получения и производства полимерных наночастиц, Pharm. Res. 26 (2009) 1025–1056. [21] С. Галиндо-Родригес, Э. Аллеман, Х. Фесси, Э. Дёлкер, Физико-химические параметры, связанные с образованием наночастиц в методах высаливания, эмульгирования-диффузии и нанопреципитации, Pharm. Res. 21 (2004) 1428–1439.

11

[22] C.E. Mora-Huertas, H. Fessi, A. Elaissari, Влияние параметров процесса и состава на образование субмикронных частиц с помощью замещения растворителя и методов эмульгирования-диффузии. Критическое сравнение, Adv. Коллоид Интерф. Sci. 163 (2011) 90–122. [23] С.А. Витале, Дж. Л. Кац, Дисперсии жидких капель, образованные гомогенным зародышеобразованием жидкость – жидкость: «эффект Узо», Langmuir 19 (2003) 4105–4110. [24] Ф. Ганачауд, Дж. Л. Кац, Наночастицы и нанокапсулы, созданные с использованием эффекта Узо: спонтанное эмульгирование как альтернатива ультразвуковым устройствам и устройствам с большим усилием сдвига, ChemPhysChem 9 (2005) 209–216.[25] Д. Хорн, Дж. Ригер, Органические наночастицы в водной фазе, Angew. Chem. 40 (2001) 4330–4361. [26] Дж. Обри, Ф. Ганачауд, Дж. П. Коэн-Аддад, Б. Кабан, Нанопреципитация полиметилметакрилата смещением растворителя: 1. Границы, Langmuir 25 (2009) 1970–1979. [27] M.A. Watzky, R.G. Финке, Кинетические и механистические исследования образования нанокластеров переходных металлов. Новый механизм, когда водород является восстановителем: медленное, непрерывное зародышеобразование и быстрый автокаталитический рост поверхности, J. Am. Chem. Soc.119 (1997) 10382–10400. [28] Дж. Хан, Ф. Тестард, Ф. Малогги, П.Е. Кулон, Н. Менгуи, О. Спалла, Понимание контроля размера биосовместимых наночастиц золота в миллифлюидных каналах, Langmuir 28 (2012) 15966–15974. [29] Э. Матиевич, Однородные неорганические коллоидные дисперсии. Достижения и проблемы, Langmuir 10 (1994) 8–16. [30] J. Polte, TT Ahner, F. Delissen, S. Sokolov, F. Emmerling, AF Thünemann, R. Kraehnert, Механизм образования наночастиц золота в классическом методе синтеза цитрата, полученный на основе совместной оценки in situ XANES и SAXS. Дж.Являюсь. Chem. Soc. 132 (2010) 1296–1301. [31] J. Polte, R. Erler, AF Thünemann, S. Sokolov, TT Ahner, K. Rademann, F. Emmerling, R. Kraehnert, Зарождение и рост наночастиц золота изучали с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей in situ на миллисекундное временное разрешение, ACS Nano 4 (2010) 1076–1082. [32] Ю. Лю, К. Катан, В. Саад, Р.К. Prud’homme, Оствальдовское созревание наночастиц β-каротина, Phys. Rev. Lett. 98 (2007) 036102. [33] Р. Ботет, «Эффект Узо», недавние разработки и применение в переносе терапевтических лекарств, J.Phys. Конф. Сер. 352 (2012) 1–8. [34] Д. Карто, И. Пианет, П. Брунери, Б. Гийем, Д.М. Бассани, Исследование начальных событий спонтанного эмульгирования транс-анетола с помощью динамической ЯМР-спектроскопии, Langmuir 23 (2007) 3561–3565. [35] Д. Карто, Д. Бассани, И. Пианет, «Эффект Узо»: после спонтанного эмульгирования транс-анетола в воде методом ЯМР, C.R. Chim. 11 (2008) 493–498. [36] И. Грилло, Исследование всемирно известной эмульсии методом малоуглового рассеяния нейтронов: Le Pastis, Colloids Surf., А 225 (2003) 153–160. [37] Н.Л. Ситникова, Р. Сприк, Г. Вегдам, Э. Эйзер, Спонтанно образующиеся эмульсии транс-анетол / вода / спирт: механизм образования и стабильность, Langmuir 21 (2005) 7083–7089. [38] Э. Шолтен, Э. ван дер Линден, Х. Это, Жизнь ароматного аниса алкогольного напитка: омрачает ли его стабильность или подтверждает теорию? Langmuir 24 (2008) 1701–1706. [39] В. Кумар, Р.К. Prud’homme, Стабильность наночастиц: способы обработки для удаления растворителя, Chem. Англ. Sci. 64 (2009) 1358–1361.[40] Б.К. Джонсон, Р. Прюдхомм, Механизм быстрой самосборки наночастиц блок-сополимера, Phys. Rev. Lett. 91 (2003) 118302. [41] P.C. Хименц, Р. Раджагопалан, Принципы коллоидной химии и химии поверхности, 3-е издание, Marcel Dekker Inc., Нью-Йорк, 1997. [42] К. Роджер, Р. Ботет, Б. Кабане, Коалесценция отталкивающих коллоидных капель: путь к монодисперсности популяции, Langmuir 29 (2013) 5689–5700. [43] Z. Zhu, K. Margulis-Goshen, S. Magdassi, Y. Talmon, C.W. Macosko, Стабилизированные полиэлектролитом лекарственные наночастицы посредством флэш-нанопреципитации: модельное исследование с β-каротином, J.Pharm. Sci. 99 (2010) 4295–4306. [44] З. Чжу, Влияние амфифильного диблок-сополимера на образование и стабильность лекарственных наночастиц, Биоматериалы 34 (2013) 10238–10248. [45] H. Lannibois, A. Hasmy, R. Botet, O. Aguerre Charriol, B. Cabane, Ограниченная поверхностно-активным веществом агрегация гидрофобных молекул в воде, J. Phys. II Франция 7 (1997) 319–342. [46] К.К. Упадхьяй, А. Бхатт, А. Мишра, Б. Двараканатх, С. Джайн, К. Шатц, Дж. Ф. Ле Майнс, А. Фарук, Г. Чандрайя, А. Джейн, А. Мисра, С. Лекоманду, Внутриклеточная доставка лекарств и противоопухолевая активность нагруженных доксорубицином полимерсом поли (гамма-бензил L-глутамат) -b-гиалуронана, Биоматериалы 31 (2010) 2882–2892.[47] Р. Кампарделли, Дж. Делла Порта, Э. Реверчон, Удаление растворителя из суспензий полимерных наночастиц путем непрерывной сверхкритической экстракции, J. Supercrit. Жидкости 70 (2012) 100–105. [48] ​​С.М. д’Аддио, Р. Prud’homme, Контроль образования наночастиц лекарственного средства путем быстрого осаждения, Adv. Препарат Делив. Ред. 63 (2011) 417–426. [49] Р. Карник, Ф. Гу, П. Басто, К. Каннисаро, Л. Дин, В. Кей-Ману, Р. Лангер, О.К. Фарохзад, Микрожидкостная платформа для управляемого синтеза полимерных наночастиц, Nano Lett.8 (2008) 2906–2912. [50] Б.К. Джонсон, Р. Prud’homme, Химическая обработка и микросмешивание в закрытых встречных струях, AIChE J. 49 (2003) 2264–2282. [51] Ю. Лю, Р.О. Фокс, прогнозы CFD для химической обработки в закрытом реакторе с ударной струей, AIChE J. 52 (2006) 731–744. [52] Ф. Балли, Д.К. Гарг, К.А. Серра, Ю. Хоарау, Н. Антон, К. Брошон, Д. Парида, Т. Вандамм, Г. Хадзиоанну, Улучшенное получение полимерных наночастиц с регулируемым размером с помощью микрожидкостного нанопреципитации, Полимер 53 (2012) 5045–5051.[53] J. Molpeceres, M. Guzman, M.R. Arberturas, M. Chacon, L. Berges, Применение центральных композиционных конструкций для получения наночастиц поликапролактона путем вытеснения растворителя, J. Pharm. Sci. 85 (1996) 206–213.

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

12

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

[54] B.Абекассис, Ф. Тестард, О. Спалла, П. Барбу, Исследование in situ зарождения и роста наночастиц золота с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей, Nano Lett. 7 (2007) 1723–1727. [55] M.C. Брик, Х.Дж. Палмер, Т. Whitesides, Образование коллоидных дисперсий органических материалов в водных средах путем сдвига растворителя, Langmuir 19 (2003) 6367–6380. [56] H. Haberkorn, D. Franke, Th. Frechen, W. Goesele, J. Rieger, Ранние стадии образования частиц в реакциях осаждения — хинакридон и бемит в качестве общих примеров, J.Коллоидный интерфейс Sci. 259 (2003) 112–126. [57] Х. Фесси, Ф. Пюизье, Дж. П. Девиссаге, Н. Аммури, С. Бенита, Формирование нанокапсул путем осаждения межфазного полимера после вытеснения растворителя, Int. J. Pharm. 55 (1989) R1 – R4. [58] О. Тиун, Х. Фесси, Дж. П. Девиссаге, Ф. Пюизьё, Получение псевдолатекса с помощью нанопреципитации: влияние природы растворителя на характеристическую вязкость и константу взаимодействия, Int. J. Pharm. 146 (1997) 233–238. [59] S. Stainmesse, A.-M. Ореккьони, Э. Накаче, Ф.Puisieux, H. Fessi, Формирование и стабилизация биоразлагаемой полимерной коллоидной суспензии наночастиц, Colloid Polym. Sci. 273 (1995) 505–511. [60] М. Бек-Бройхситтер, Э. Риттинг, Т. Лебхардт, X. Ван, Т. Киссель, Получение наночастиц путем вытеснения растворителя для доставки лекарственного средства: сдвиг в «области Узо» при загрузке лекарственного средства, Eur. J. Pharm. Sci. 41 (2010) 244–253. [61] П. Легран, С. Лезье, А. Бошо, Р. Греф, В. Раатжес, Г. Баррат, К. Вотье, Влияние поведения полимера в органическом растворе на производство наночастиц полилактида путем нанопреципитации, Int.J. Pharm. 344 (2007) 33–43. [62] Р. Степанян, J.G.J.L. Лебуй, J.J.M. Слот, Р. Туинье, М.А.Коэн Стюарт, Контролируемое образование наночастиц за счет ограниченной диффузии коалесценции, Phys. Rev. Lett. 109 (2012) 138301. [63] Дж. Ченг, Б.А. Теплый, И. Шерифи, Дж. Сунг, Г. Лютер, Ф. Гу, Э. Леви-Ниссенбаум, А.Ф. Радович-Морено, Р. Лангер, O.C. Фарохзад, Формулировка функционализированных наночастиц PLGA – PEG для направленной доставки лекарств in vivo, Биоматериалы 28 (2007) 869–876. [64] Р. Лунд, Л. Виллнер, М. Монкенбуш, П.Panine, T. Narayanan, J. Colmenero, D. Richter, Структурное наблюдение и кинетический путь образования полимерных мицелл, Phys. Rev. Lett. 102 (2009) 188301. [65] Т. Николай, О. Коломбани, К. Шассенье, Динамические полимерные мицеллы по сравнению с замороженными наночастицами, образованными блок-сополимерами, Soft Matter 6 (2010) 3111–3118. [66] В. Кумар, Л. Ван, М. Рибе, Х. Х. Тунг, Р.К. Прюдом, Формулировка и стабильность наночастиц итраконазола и оданакатиба: определяющие физические параметры, Мол. Pharm.6 (2009) 1118–1124. [67] Т. Райли, С. Стольник, К.Р. Хилд, К.Д. Xiong, M.C. Гарнетт, Л. Иллюм, С.С. Дэвис, С.С. Пуркисс, Р.Дж. Барлоу, П.Р. Геллерт, Физико-химическая оценка наночастиц, собранных из блок-сополимеров поли (молочная кислота) –поли (этиленгликоль) (PLA – PEG), в качестве носителей для доставки лекарств, Langmuir 17 (2001) 3168–3174. [68] Z. Zhu, J.L. Anacker, S. Ji, T.R. Hoye, C.W. Macosko, R.K. Prud’homme, Формирование наночастиц, защищенных блок-сополимером, посредством реактивного смешивания со столкновением, Langmuir 23 (2007) 10499–10504.[69] G. Gaucher, R.H. Marchessault, J.C. Leroux, Мицеллы и наночастицы на основе полиэфира для парентеральной доставки таксанов, J. Control. Выпуск 143 (2010) 2–12. [70] У. Билати, Э. Аллеманн, Э. Дёлькер, Разработка метода нанопреципитации, предназначенного для улавливания гидрофильных лекарственных средств в наночастицах, Eur. J. Pharm. Sci. 24 (2005) 67–75. [71] Б. Ле Друмаге, Ж. Николя, Д. Брамбилья, С. Мура, А. Максименко, Л. Де Кимпе, Э. Сальвати, К. Зона, К. Аирольди, М. Канови, М. Гобби, М. Нойрей, Б.Ла Ферла, Ф. Никотра,

[72]

[73] [74]

[75] [76]

[77]

[78]

[79]

[80]

) [81]

[82]

[83]

[84]

[85]

W. Scheper, O. Flores, M. Masserini, K. Andrieux, P. Couvreur, Универсальное и эффективное нацеливание с использованием единая платформа наночастиц: приложение к раку и болезни Альцгеймера, ACS Nano 6 (2012) 5866–5879. Б.М. Дищер, Ю.Я. Вон, Д.С. Эге, J.C.M. Ли, Ф.С. Бейтс, Д. Дишер, Д.А. Молоток, Полимерсомы: хотя везикулы сделаны из диблок-сополимеров, Science 284 (1999) 1143–1146. D.E. Дишер, А. Айзенберг, Полимерные везикулы, Science 297 (2002) 967–973. Л. Буй, С. Аббу, Э. Ибарбор, Н. Гуидолин, К. Стадель, Дж. Дж. Toulme, S. Lecommandoux, C. Schatz, Инкапсидация комплексов РНК-полиэлектролит амфифильными блок-сополимерами: на пути к новому пути самосборки, J. Am. Chem. Soc. 134 (2012) 20189–20196. М.Дж. Джоралемон, С. Макрей, Т.Эмрик, ПЭГилированные полимеры для медицины: от конъюгации до самоорганизующихся систем, Chem. Commun. 46 (2010) 1377–1393. П. Куврёр, Б. Стелла, Л. Х. Редди, Х. Иллеро, К. Дюберне, Д. Десмаэль, С. Лепетр-Муэльи, Ф. Рокко, Н. Дередр-Боске, П. Клайет, В. Росилио, В. Марсо , JM Renoir, L. Cattel, Скваленоиловые наномедицины как потенциальные терапевтические средства, Nano Lett. 6 (2006) 2544–2548. П. Куврёр, Л.Х. Редди, С. Манжено, Дж. Х. Poupaert, D. Desmaële, S. Lepêtre-Mouelhi, B. Pili, C. Bourgaux, H.Аменич, М. Олливон, Открытие новых гексагональных супрамолекулярных наноструктур, образованных скваленоилированием противоракового аналога нуклеозидов, Small 4 (2008) 247–253. V. Allain, C. Bourgaux, P. Couvreur, Самособирающиеся нуклеолипиды: от супрамолекулярной структуры до мягкой нуклеиновой кислоты и устройств для доставки лекарств, Nucleic Acids Res. 40 (2012) 1891–1903. Э. Лепельтье, К. Бурго, В. Росилио, Ж. Poupaert, F. Meneau, F. Zouhiri, S. Lepêtre-Mouelhi, D. Desmaële, P. Couvreur, Самосборка нуклеолипидов на основе сквалена: связь химической структуры биоконъюгатов с архитектурой наночастиц, Langmuir 29 ( 2013) 14795–14803.Ф. Беккара-Ауналлах, Р. Греф, М. Отман, Л. Х. Редди, Б. Пили, В. Аллен, К. Бурго, Х. Хиллеро, С. Лепетр-Муэльи, Д. Десмаэль, Дж. Николя, Н. Чафи , P. Couvreur, Новые ПЭГилированные наносборки, состоящие из самоорганизующихся аналогов скваленоил-нуклеозидов, Adv. Funct. Матер. 18 (2008) 3715–3725. J. Caron, A. Maksimenko, S. Wack, E. Lepeltier, C. Bourgaux, E. Morvan, K. Leblanc, P. Couvreur, D. Desmaele, Повышение противоопухолевой активности наноузлов конъюгата скваленоил-паклитаксел путем манипулирования линкером между паклитаксел и сквален, Adv.Здоровьеc. Матер. 2 (2013) 172–185. Н. Семирамот, К. Ди Мео, Ф. Зухири, Ф. Саид-Хассан, С. Валетти, Р. Горжес, В. Николас, Дж. Х. Poupaert, S. Chollet-Martin, D. Desmaële, R. Gref, P. Couvreur, Самособирающиеся биоконъюгаты пенициллина: оригинальный подход к лечению внутриклеточных инфекций, ACS Nano 6 (2012) 3820–3831. А. Максименко, Дж. Мужин, С. Мура, Э. Сливински, Э. Лепельтье, К. Бурго, С. Лепетр, Ф. Зухири, Д. Десмаэль, П. Куврёр, Конъюгаты полиизопреноилгемцитабина самоорганизуются в виде наночастиц, полезно для лечения рака, Cancer Lett.334 (2013) 346–353. С. Харриссон, Дж. Николас, А. Максименко, Д.Т. Буй, Дж. Мужен, П. Куврёр, Наночастицы с противораковой активностью in vivo из амфифилов пролекарства полимера, полученных путем живой радикальной полимеризации, Angew. Chem. 52 (2013) 1678–1682. JL Arias, LH Reddy, M. Othman, B. Gillet, D. Desmaële, F. Zouhiri, F. Dosio, R. Gref, P. Couvreur, Нанокомпозиты на основе сквалена: новая платформа для разработки многофункциональных фармацевтических терагностиков. САУ Нано 5 (2011) 1513–1521.

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Глобальный рынок узо в 2021 г. Рост отрасли, ведущие игроки, сегментация и прогноз до 2027 г.

Отдел новостей MarketWatch не участвовал в создании этого контента.

, 28 сентября 2021 г. (Concur Wire через Comtex) — Отчет MarketQuest.biz рассматривает разработанные методологии, концепции, основные тенденции, движущие силы рынка, ограничения, проблемы, угрозы, обзор нормативных требований, сегментацию, методы реализации, потенциал, цепочку создания стоимости, профили конкурентов и стратегии для глобального рынка узо .В исследовании прогнозируется развитие рынка Узо с 2021 по 2027 год. Согласно прогнозам, рынок узо будет быстро расти в течение прогнозируемого периода.

СКАЧАТЬ БЕСПЛАТНО ОБРАЗЕЦ ОТЧЕТА: https://www.marketquest.biz/sample-request/68008

Исследование содержит анализ конкурентов, а также подробный анализ ведущих и значимых игроков рынка. Ниже приведены некоторые из основных корпораций рынка Узо:

  • Узо Барбаянни
  • Пломари Исидорос Арванитис
  • Завод Томопулос
  • Gruppo Campari
  • Пицилади Дистилляты
  • Pernod Ricard
  • Барбаянис Афродита Узо
  • Пилава
  • Метакса
  • Бутари

Рынок разделен на разделы по:

  • Дистиллированный
  • Приготовленные и дистиллированные

Рынок Узо также делится на категории в зависимости от его использования:

  • Бары / пабы
  • Специализированные магазины
  • Интернет-магазин
  • Другой

Анализ основных регионов:

Каждый из этих регионов анализируется в зависимости от рыночных данных из основных областей для микроэкономического понимания рынка.Чтобы получить полное представление о рыночных моделях, глобальный рынок узо анализируется по основным регионам, таким как:

  • Северная Америка (США, Канада и Мексика)
  • Европа (Германия, Франция, Великобритания, Россия, Италия и остальные страны Европы)
  • Азиатско-Тихоокеанский регион (Китай, Япония, Корея, Индия, Юго-Восточная Азия и Австралия)
  • Южная Америка (Бразилия, Аргентина, Колумбия и остальная часть Южной Америки)
  • Ближний Восток и Африка (Саудовская Аравия, ОАЭ, Египет, Южная Африка и остальные страны Ближнего Востока и Африки)

ДОСТУП К ПОЛНОМУ ОТЧЕТУ: https: // www.marketquest.biz/report/68008/global-ouzo-market-2021-by-manufacturers-regions-type-and-application-forecast-to-2026

Значение отчета:

В исследовании оценивалась выручка , затраты, коэффициент использования производственных мощностей, скорость производства и использования, импорт и экспорт, затраты спроса и предложения, доля рынка, среднегодовой темп роста и валовая прибыль. Кроме того, в исследовании подробно рассматриваются основные параметры рынка и текущие тенденции, а также важные отраслевые категории и подсегменты.

Настройка отчета:

Этот отчет можно настроить в соответствии с требованиями клиента. Пожалуйста, свяжитесь с нашим отделом продаж ([email protected]), который позаботится о том, чтобы вы получили отчет, соответствующий вашим потребностям. Вы также можете связаться с нашими руководителями по телефону + 1-201-465-4211, чтобы поделиться своими требованиями к исследованиям.

Свяжитесь с нами
Марк Стоун
Руководитель отдела развития бизнеса
Телефон: + 1-201-465-4211
Электронная почта: sales @ marketquest.biz
Веб: www.marketquest.biz

COMTEX_394143687 / 2778 / 2021-09-28T01: 56: 33

Отдел новостей MarketWatch не участвовал в создании этого контента.

Универсальные нанокапли ответвляются от ограничения эффекта Узо — University of Twente Research Information

TY — JOUR

T1 — Универсальные нанокапли ответвляются от ограничения эффекта Узо

AU — Lu, Ziyang

AU — Schaarsberg, Martin H.Klein

AU — Zhu, Xiaojue

AU — Yeo, Leslie Y.

AU — Lohse, Detlef

AU — Zhang, Xuehua

PY — 2017/9/26

Y1 — 9.09.2017

N2 — Мы сообщаем о самоорганизации универсальных паттернов разветвления масляных нанокапелек под действием Узо [Vitale S, Katz J (2003) Langmuir 19: 4105–4110] — феномен, при котором спонтанное образование капель происходит при разбавлении органического вещества. раствор масла с водой. Смешивание органической и водной фаз ограничено квазидвумерной геометрией.Подобно разветвлению сетей наземных потоков [Devauchelle O, Petroff AP, Seybold HF, Rothman DH (2012) Proc Natl Acad Sci USA 109: 20832–20836 и Cohen Y, et al. (2015) Proc Natl Acad Sci USA 112: 14132–14137], но в масштабе, на 10 порядков меньшем, углы между ветвями капель демонстрируют удивительную универсальность со значением около 74 ° ± 2 °, независимо от различные параметры контроля процесса. Численное моделирование показывает, что эти схемы ветвления нанокапель регулируются взаимодействием между локальным градиентом концентрации, диффузией и коллективными взаимодействиями.Мы также демонстрируем способность локального градиента концентрации управлять автономным движением коллоидных частиц в сильно ограниченном пространстве и возможность использования зародышевых нанокапель для наноэкстракции гидрофобных растворенных веществ. Понимание, полученное в результате этой работы, обеспечивает основу для количественного понимания сложных динамических аспектов, связанных с эффектом Узо. Мы ожидаем, что это будет способствовать улучшению контроля образования нанокапель для многих приложений, начиная от приготовления фармацевтических полимерных носителей и заканчивая составом косметических средств и инсектицидов, изготовлением наноструктурированных материалов, концентрацией и разделением следовых количеств аналитов в жидкости — жидкая микроэкстракция.

AB — Мы сообщаем о самоорганизации универсальных паттернов ветвления масляных нанокапелек под действием Узо [Vitale S, Katz J (2003) Langmuir 19: 4105–4110] — феномен, при котором спонтанное образование капель происходит при разбавлении органический раствор масла с водой. Смешивание органической и водной фаз ограничено квазидвумерной геометрией. Подобно разветвлению сетей наземных потоков [Devauchelle O, Petroff AP, Seybold HF, Rothman DH (2012) Proc Natl Acad Sci USA 109: 20832–20836 и Cohen Y, et al.(2015) Proc Natl Acad Sci USA 112: 14132–14137], но в масштабе, на 10 порядков меньшем, углы между ветвями капель демонстрируют удивительную универсальность со значением около 74 ° ± 2 °, независимо от различные параметры контроля процесса. Численное моделирование показывает, что эти схемы ветвления нанокапель регулируются взаимодействием между локальным градиентом концентрации, диффузией и коллективными взаимодействиями. Мы также демонстрируем способность локального градиента концентрации управлять автономным движением коллоидных частиц в сильно ограниченном пространстве и возможность использования зародышевых нанокапель для наноэкстракции гидрофобных растворенных веществ.Понимание, полученное в результате этой работы, обеспечивает основу для количественного понимания сложных динамических аспектов, связанных с эффектом Узо. Мы ожидаем, что это будет способствовать улучшению контроля образования нанокапель для многих приложений, начиная от приготовления фармацевтических полимерных носителей и заканчивая составом косметических средств и инсектицидов, изготовлением наноструктурированных материалов, концентрацией и разделением следовых количеств аналитов в жидкости — жидкая микроэкстракция.

U2 — 10.1073 / pnas.1704727114

DO — 10.1073 / pnas.1704727114

M3 — Article

VL — 114

SP — 10332

EP — 10337

JO — Proceedings Соединенные Штаты Америки

JF — Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки

SN — 0027-8424

IS — 39

ER —

Прямая визуализация зоны узо посредством агрегирования- индуцированная эмиссия красителя для синтеза высокомонодисперсных полимерных наночастиц

Название: Прямая визуализация узо-зоны посредством индуцированной агрегацией эмиссии красителя для синтеза высокомонодисперсных полимерных наночастиц Авторы: Middha, E
Manghnani, PN
Ng, DZL
Chen, H
SAIF ABDUL KADIR KHAN
LIU BIN
Дата выдачи: 1 июля 2019 г. Издатель: Королевское химическое общество (RSC) Образец цитирования: Middha, E, Manghnani, PN, Ng, DZL, Chen, H, SAIF ABDUL KADIR KHAN, LIU BIN (2019-07-01).Прямая визуализация зоны узо через эмиссию красителя, вызванную агрегацией, для синтеза высокомонодисперсных полимерных наночастиц. Materials Chemistry Frontiers 3 (7): 1375-1384. Репозиторий ScholarBank @ NUS. https://doi.org/10.1039/c9qm00020h Abstract: Полимерные наночастицы (НЧ) привлекли значительное внимание для использования в оптоэлектронных устройствах и биомедицинских приложениях. Среди их физико-химических свойств размер НЧ считается одним из наиболее важных параметров.Взяв в качестве примера инкапсуляцию гидрофобных молекул лекарственного средства или красителя в биосовместимые полимеры, метод замещения растворителя (также известный как нанопреципитация) предлагает хороший контроль над процессом смешивания для синтеза НЧ с размерами от 25 до 300 нм. Однако при нанопреципитации образуются крупные агрегаты, превышающие определенную долю растворителя и концентрацию полимера, что приводит к синтезу высокополидисперсных частиц с неконтролируемыми размерами. Поэтому для систематического и контролируемого синтеза монодисперсных наночастиц мы построили узо-зоны двух полимеров, PLGA и DSPE-mPEG, новым и простым способом, используя уникальные свойства красителей с эмиссией, вызванной агрегацией (AIE). , которые показывают разную флуоресценцию в разных состояниях.Кроме того, мы разработали новый процесс, улучшенный метод вытеснения растворителя (ESDM), для производства высокомонодисперсных наночастиц со сверхнизкими значениями PDI (от 0,05 до 0,1) и размерами от 25 до 200 нм за счет увеличения смешиваемости между антирастворитель и растворитель с предварительным смешиванием растворителя (тетрагидрофурана) с антирастворителем (водой). Название источника: Materials Chemistry Frontiers URI: https://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/170700 ISSN: 2052-1537 DOI: 10.1039 / c9qm00020h
Собирается в коллекции: Публикации сотрудников
Элементы
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *