Продуманность конструкции, удобное управление, функциональность, надежность и высокие характеристики этого крана остаются востребованными и поныне.

На видео возможности гусеничного крана РДК-25:

Химические свойства — Институт хлора

Физические свойства
Имущество	Определение	Условия	Значение
Температура кипения (Точка разжижения)	Температура испарения жидкого хлора	14,696 фунтов / кв. Дюйм (101.325 кПа)	-29,15 ° F (-33,97 ° С)
Критическая плотность	Масса единицы объема хлора при критических давлении и температуре		35,77 фунт / фут 3 (573,0 кг / м 3 )
Критическое давление	Давление паров жидкого хлорида при критической температуре		1157. 0 фунтов / кв. Дюйм (7977 кПа)
Критическая температура	Температура, выше которой хлор существует только в виде газа, независимо от давления		290,75 ° F (143,75 ° С)
Критический объем	Объем единицы массы хлора при критических давлении и температуре		0.02795 футов 3 / фунт (0,001745 м 3 / кг)
Плотность	Масса единицы объема хлора при заданных условиях температуры и давления.		См. Рисунок 10.2.
Плотность Cl 2 Газ		32 ° F, 14,696 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 101,325 кПа)	0,2006 фунт / фут 3 (3.213 кг / м 3 )
Плотность насыщенного Cl 2 Газ		32 ° F, 53,51 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 368,9 кПа)	0,7632 фунта / фут 3 (12,23 кг / м 3 )
Плотность насыщенного Cl 2 Жидкость		32 ° F, 14,696 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 101,325 кПа) 60 ° F, 86,58 фунтов на кв. Дюйм (абс.) (15.6 ° C, 597,0 кПа)	91,56 фунт / фут 3 (1467 кг / м 3 ) 88,76 фунт / фут 3 11,87 фунтов / галлон (1422 кг / м 3 )
Скрытая теплота испарения	Теплота, необходимая для испарения единицы массы хлора	При нормальной температуре кипения	123,9 БТЕ / фунт (288,1 кДж / кг)
Соотношение объемов жидкости и газа	Вес одного объема жидкого хлора равен весу 456 единиц.5 объемов газообразного хлора.	32 ° F, 14,696 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 101,325 кПа)
Точка плавления (точка замерзания)	Температура плавления твердого хлора или затвердевания жидкого хлора	14,696 фунтов / кв. Дюйм (101,325 кПа)	-149,76 ° F (-100,98 ° С)
Растворимость в воде	Масса хлора, который может быть растворен в заданном количестве воды при заданной температуре, когда общее давление паров хлора и воды равно заданному значению.	60 ° F, 14,696 фунтов на квадратный дюйм (15,6 ° C, 101,325 кПа)	6,93 фунта / 100 галлонов (8,30 кг / м 3 ) См. Рисунок 10.3
Удельный вес Cl 2 Газ	Отношение плотности газообразного хлора при стандартных условиях к плотности воздуха при тех же условиях:	32 ° F, 14,696 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 101,325 кПа)	2.485 (Примечание: плотность воздуха без влаги при тех же условиях составляет 1,2929 кг / м 3 )
Удельный вес Cl 2 Жидкость	Отношение плотности насыщенного жидкого хлора к плотности воды при ее максимальной плотности — 39 ° (4 ° C)	32 ° F (0 ° С)	1,467
Удельная теплоемкость	Тепло, необходимое для повышения температуры единицы веса хлора на один градус.
Насыщенный газ при постоянном давлении		32 ° F (0 ° С) 77 ° F (25 ° С)	0,1244 БТЕ / фунт ° F (0,521 кДж / кг · К) 0,1347 БТЕ / фунт ° F (0,564 кДж / кг · К)
Насыщенный газ при постоянном объеме		32 ° F (0 ° С) 77 ° F (25 ° С)	0. 08887 Btu / фунт ° F (0,372 кДж / кг · К) 0,09303 БТЕ / фунт ° F (0,3895 кДж / кг · К)
Насыщенная жидкость		32 ° F (0 ° С) 77 ° F (25 ° С)	0,2264 БТЕ / фунт ° F (0,948 кДж / кг · К) 0,2329 БТЕ / фунт ° F (0,975 кДж / кг · К)
Коэффициент насыщенного газа	Отношение удельной теплоемкости газа при постоянном давлении к удельной теплоемкости газа при постоянном объеме	32 ° F (0 ° С) 77 ° F (25 ° С)	1.400 1,448
Удельный объем	Объем единицы массы хлора при заданных условиях температуры и давления.
Газ		32 ° F, 14,696 фунтов на кв. Дюйм (0 ° C, 101,325 кПа)	4,986 футов 3 / фунт (0,3113 м 3 / кг).
Насыщенный газ		32 ° F (0 ° С)	1. 310 футов 3 / фунт (0,08179 м 3 / кг).
Насыщенная жидкость		32 ° F (0 ° С)	0,01092 фута 3 / фунт (0,0006818 м 3 / кг)
Давление пара	Абсолютное давление газообразного хлора над жидким хлором, когда они находятся в равновесии	32 ° F (0 ° С) 77 ° F (25 ° С)	53.51 фунт / кв. Дюйм (368,9 кПа) 112.95 фунтов / кв. Дюйм (778,8 кПа)
Вязкость	Мера внутреннего молекулярного трения при движении молекул хлора
Насыщенный газ		32 ° F (0 ° С) 60 ° F (15,6 ° С)	0,0125 сП (0.0125 мПа с) 0,0132 сП (0,0132 мПа с)
Жидкость		32 ° F (0 ° С) 60 ° F (15,6 ° С)	0,3863 сП (0,3863 мПа с) 0,3538 сП (0,3538 мПа с)

Преждевременные роды — симптомы и причины

Обзор

Преждевременные роды — это роды, которые произошли более чем за три недели до предполагаемой даты родов. Другими словами, преждевременные роды — это те, которые происходят до начала 37-й недели беременности.

Недоношенные дети, особенно очень рано родившиеся, часто имеют сложные медицинские проблемы. Обычно осложнения недоношенности различаются. Но чем раньше родится ваш ребенок, тем выше риск осложнений.

В зависимости от того, насколько рано родился ребенок, он может быть:

• Поздно недоношенные, , родившиеся между 34 и 36 полными неделями беременности
• Умеренно недоношенные, родились на сроке от 32 до 34 недель беременности
• Очень недоношенные, , родившиеся на сроке менее 32 недель
• Чрезвычайно недоношенные, , родившиеся на 25 неделе беременности или ранее

Большинство преждевременных родов приходится на позднюю преждевременную стадию.

Симптомы

У вашего ребенка могут быть очень легкие симптомы преждевременных родов или могут быть более очевидные осложнения.

Некоторые признаки недоношенности включают следующее:

• Маленький размер, с непропорционально большой головкой
• Более четкие и менее округлые черты лица, чем черты доношенного ребенка, из-за отсутствия жировых отложений
• Тонкие волосы (лануго), покрывающие большую часть тела
• Низкая температура тела, особенно сразу после родов в родильном зале, из-за недостатка жировых отложений
• Затрудненное дыхание или респираторный дистресс
• Отсутствие рефлексов на сосание и глотание, приводящее к затруднениям при кормлении

В следующих таблицах показан средний вес при рождении, длина тела и окружность головы недоношенных детей на разных сроках беременности для каждого пола.

Особый уход

Если вы родите недоношенного ребенка, вашему ребенку, вероятно, потребуется более длительное пребывание в больнице в специальном отделении яслей. В зависимости от того, какой уход требуется вашему ребенку, его или ее могут поместить в детский сад или в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU).Врачи и специализированная бригада, обученная уходу за недоношенными детьми, будут доступны для оказания помощи вашему ребенку. Не стесняйтесь задавать вопросы.

Вашему ребенку может потребоваться дополнительная помощь при кормлении и адаптации сразу после родов. Ваша медицинская бригада может помочь вам понять, что вам нужно, и каков будет план ухода за вашим ребенком.

Факторы риска

Часто конкретная причина преждевременных родов не ясна.Однако существуют известные факторы риска преждевременных родов, в том числе:

• Имевшие ранее преждевременные роды
• Беременность двойней, тройней или многоплодной дочерью
• Интервал менее шести месяцев между беременностями
• Зачатие в результате экстракорпорального оплодотворения
• Проблемы с маткой, шейкой матки или плацентой
• Курение сигарет или употребление запрещенных наркотиков
• Некоторые инфекции, особенно околоплодных вод и нижних отделов половых путей
• Некоторые хронические состояния, такие как высокое кровяное давление и диабет
• Недостаточный или избыточный вес до беременности
• Стрессовые жизненные события, такие как смерть любимого человека или насилие в семье
• Множественные выкидыши или аборты
• Телесное повреждение или травма

По неизвестным причинам у чернокожих женщин вероятность преждевременных родов выше, чем у женщин других рас.Но преждевременные роды могут случиться с кем угодно. Фактически, многие женщины, у которых родились преждевременные роды, не имеют известных факторов риска.

Осложнения

Хотя не у всех недоношенных детей возникают осложнения, слишком раннее рождение может вызвать краткосрочные и долгосрочные проблемы со здоровьем. Как правило, чем раньше рождается ребенок, тем выше риск осложнений. Вес при рождении тоже играет важную роль.

Некоторые проблемы могут быть очевидны при рождении, а другие могут появиться позже.

Краткосрочные осложнения

В первые недели к осложнениям преждевременных родов могут относиться:

• Проблемы с дыханием. Недоношенный ребенок может иметь проблемы с дыханием из-за незрелой дыхательной системы. Если в легких ребенка не хватает сурфактанта — вещества, которое позволяет легким расширяться, — у него может развиться респираторный дистресс-синдром, потому что легкие не могут нормально расширяться и сокращаться.

  У недоношенных детей также может развиться заболевание легких, известное как бронхолегочная дисплазия.Кроме того, у некоторых недоношенных детей могут наблюдаться длительные паузы в дыхании, известные как апноэ.

• Проблемы с сердцем. Наиболее частыми проблемами с сердцем у недоношенных детей являются открытый артериальный проток (ОАП) и низкое кровяное давление (гипотензия). PDA — постоянное отверстие между аортой и легочной артерией. Хотя этот порок сердца часто проходит сам по себе, если его не лечить, он может привести к шуму в сердце, сердечной недостаточности, а также другим осложнениям.Низкое кровяное давление может потребовать корректировки внутривенных жидкостей, лекарств, а иногда и переливания крови.
• Проблемы с мозгом. Чем раньше рождается ребенок, тем выше риск мозгового кровотечения, известного как внутрижелудочковое кровоизлияние. Большинство кровоизлияний мягкие и проходят с небольшим краткосрочным воздействием. Но у некоторых младенцев может быть более сильное мозговое кровотечение, которое вызывает необратимую травму головного мозга.

• Проблемы с контролем температуры. Недоношенные дети могут быстро терять тепло тела.У них нет жировых отложений доношенных детей, и они не могут генерировать достаточно тепла, чтобы противодействовать тому, что теряется через поверхность их тел. Если температура тела падает слишком низко, это может привести к аномально низкой внутренней температуре тела (переохлаждению).

  Гипотермия у недоношенного ребенка может привести к проблемам с дыханием и снижению уровня сахара в крови. Кроме того, недоношенный ребенок может израсходовать всю энергию, полученную от кормления, только для того, чтобы согреться. Вот почему недоношенным младенцам требуется дополнительное тепло от обогревателя или инкубатора, пока они не станут большими и не смогут поддерживать температуру тела без посторонней помощи.

• Проблемы с желудочно-кишечным трактом. У недоношенных детей чаще бывает незрелая желудочно-кишечная система, что приводит к таким осложнениям, как некротический энтероколит (НЭК). Это потенциально серьезное состояние, при котором повреждаются клетки, выстилающие стенку кишечника, может возникнуть у недоношенных детей после того, как они начнут кормить. Недоношенные дети, которые получают только грудное молоко, имеют гораздо меньший риск развития NEC .

• Проблемы с кровью. Недоношенные дети подвержены риску проблем с кровью, таких как анемия и желтуха новорожденных. Анемия — это распространенное заболевание, при котором в организме не хватает эритроцитов. В то время как у всех новорожденных в первые месяцы жизни наблюдается медленное снижение количества эритроцитов, у недоношенных детей это снижение может быть сильнее.

  Желтуха новорожденных — это изменение цвета кожи и глаз ребенка на желтый, которое возникает из-за того, что в крови ребенка содержится избыток билирубина, вещества желтого цвета, выделяемого из печени или красных кровяных телец.Хотя существует множество причин желтухи, она чаще встречается у недоношенных детей.

• Проблемы с обменом веществ. Недоношенные дети часто имеют проблемы с обменом веществ. У некоторых недоношенных детей может развиться аномально низкий уровень сахара в крови (гипогликемия). Это может произойти из-за того, что у недоношенных детей запасы глюкозы обычно меньше, чем у доношенных. Недоношенным детям также труднее преобразовать накопленную глюкозу в более пригодные для использования активные формы глюкозы.
• Проблемы с иммунной системой. Недоразвитая иммунная система, часто встречающаяся у недоношенных детей, может привести к более высокому риску заражения. Инфекция у недоношенного ребенка может быстро распространиться в кровоток, вызывая сепсис — инфекцию, которая распространяется в кровоток.

Долгосрочные осложнения

В долгосрочной перспективе преждевременные роды могут привести к следующим осложнениям:

• Детский церебральный паралич. Детский церебральный паралич — это нарушение движения, мышечного тонуса или осанки, которое может быть вызвано инфекцией, недостаточным кровотоком или повреждением развивающегося мозга новорожденного либо на ранних сроках беременности, либо когда ребенок еще молодой и незрелый.
• Нарушения обучения. Недоношенные дети с большей вероятностью будут отставать от своих доношенных сверстников по различным этапам развития. В школьном возрасте у преждевременно родившегося ребенка может быть повышенная вероятность нарушения обучаемости.
• Проблемы со зрением. У недоношенных детей может развиться ретинопатия недоношенных — заболевание, которое возникает, когда кровеносные сосуды набухают и разрастаются в светочувствительном слое нервов в задней части глаза (сетчатке).Иногда аномальные сосуды сетчатки постепенно рубят сетчатку, вытаскивая ее из положения. Когда сетчатка отделяется от задней части глаза, это называется отслойкой сетчатки — заболеванием, которое, если его не обнаружить, может ухудшить зрение и вызвать слепоту.
• Проблемы со слухом. Недоношенные дети подвержены повышенному риску потери слуха в той или иной степени. Перед отъездом домой у всех детей проверят слух.
• Стоматологические проблемы. Недоношенные дети, находящиеся в критическом состоянии, подвергаются повышенному риску развития стоматологических проблем, таких как замедленное прорезывание зубов, изменение цвета зубов и неправильно выровненные зубы.
• Поведенческие и психологические проблемы. У детей, переживших преждевременные роды, вероятность наличия определенных поведенческих или психологических проблем, а также задержек в развитии выше, чем у доношенных младенцев.
• Хронические проблемы со здоровьем. Недоношенные дети с большей вероятностью будут иметь хронические проблемы со здоровьем, некоторые из которых могут потребовать стационарного лечения, чем доношенные дети. Инфекции, астма и проблемы с кормлением с большей вероятностью будут развиваться или сохраняться.Недоношенные дети также подвержены повышенному риску синдрома внезапной детской смерти (СВДС).

Профилактика

Хотя точная причина преждевременных родов часто неизвестна, есть некоторые вещи, которые можно сделать, чтобы помочь женщинам — особенно тем, у кого есть повышенный риск — снизить риск преждевременных родов, в том числе:

• Добавки с прогестероном. Женщины, у которых в анамнезе были преждевременные роды, короткая шейка матки или оба фактора, могут снизить риск преждевременных родов с помощью добавок прогестерона.

• Серкляж шейки матки. Это хирургическая процедура, выполняемая во время беременности женщинам с короткой шейкой матки или укорочением шейки матки в анамнезе, которое привело к преждевременным родам.

  Во время этой процедуры шейка матки зашивается прочными швами, которые могут обеспечить дополнительную поддержку матке. Швы снимают, когда пора рожать. Спросите своего врача, нужно ли вам избегать активной физической активности в течение оставшейся части беременности.

Опыт и истории пациентов клиники Мэйо

Наши пациенты говорят нам, что качество их взаимодействия, наше внимание к деталям и эффективность их посещений означают такое медицинское обслуживание, которого они никогда не получали. Посмотрите истории довольных пациентов клиники Мэйо.

Объем распределения — обзор

Соображения по объему распределения

V _d имеет линейную зависимость от веса ( л / кг ).Следовательно, можно ожидать, что нагрузочные дозы, масштабированные по весу (т.е. мг / кг, ), будут обеспечивать одинаковые пиковые концентрации у новорожденных разного размера. Однако было показано, что уникальные особенности новорожденных влияют на их V _d . У новорожденных общее содержание воды в организме выше из-за увеличения внеклеточной воды по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми (рис. 11.9). Лекарства, которые являются гидрофильными и распределяются в основном во внеклеточном пространстве, имеют более высокий V _d у новорожденных.Например, у гентамицина типичный V _d составляет 0,46 л / ч у новорожденных, 0,24 л / кг у детей старшего возраста и 0,25 л / кг у взрослых. ^9,12,13 Для таких лекарств новорожденным необходимы более высокие нагрузочные дозы для достижения той же максимальной концентрации в начале курса терапии. Однако в результате снижения клиренса гентамицина у новорожденных, связанного с незрелой функцией почек (см. Далее «Рекомендации по клиренсу»), для предотвращения избыточного накопления необходимы более продолжительные интервалы дозирования.И наоборот, высоко липофильные препараты могут иметь меньшее значение V _d у новорожденных. V _d пропофола увеличивается в течение первого года жизни с 3,7 л / кг у новорожденных <28 дней до 8,2 л / кг у детей от 1 до 3 лет. ^14,15

Изменения в V _d также ожидаются у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ), получающих гипотермию. Гипотермия влияет на перфузию тканей и отводит кровь от мышц, кожи и жира, что может привести к снижению V _d некоторых лекарств. ¹⁶ Сообщается, что V _d морфина у новорожденных с ГИЭ, получавших гипотермию, на 33% меньше, чем у нормотермных новорожденных без ГИЭ. д . ¹⁶ Фармакокинетические исследования лекарств, используемых в этой сложной популяции, имеют первостепенное значение для понимания их уникальных потребностей в дозировании.

Амикацин 250 мг / мл для инъекций — Сводка характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для специалистов здравоохранения

Амикацин 250 мг / мл для инъекций

1 мл раствора для инъекций содержит 250 мг амикацина (в виде сульфата).

1 флакон 2 мл раствора для инъекций содержит 500 мг амикацина (в виде сульфата).

Наполнитель с известным эффектом

Амикацин для инъекций 250 мг / мл содержит 12.88 мг натрия в каждом флаконе объемом 2 мл.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Раствор для инъекций.

Флаконы с прозрачным раствором от бесцветного до бледно-желтого

Амикацин для инъекций — полусинтетический аминогликозидный антибиотик, который активен против широкого спектра грамотрицательных организмов, включая псевдомонады и некоторые грамположительные организмы.

К чувствительным грамотрицательным организмам относятся: Синегнойная палочка, кишечная палочка., индол-положительные и индол-отрицательные Proteus spp., Klebsiella, Enterobacter и Serratia spp., Minea-Herralae, Citrobacter freundii, Salmonella, Shigella, Acinetobacter и Providencia spp.

Многие штаммы этих грамотрицательных организмов, устойчивые к гентамицину и тобрамицину, проявляют чувствительность к амикацину in vitro.

Основным грамположительным организмом, чувствительным к амикацину, является Staphylococcus aureus, включая некоторые устойчивые к метициллину штаммы. Амикацин обладает некоторой активностью против других грамположительных организмов, включая определенные штаммы Streptococcus pyogenes, Enterococci и Diplococcus pneumoniae.

Амикацин показан для краткосрочного лечения серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами грамотрицательных бактерий, включая виды Pseudomonas. Хотя амикацин не является препаратом выбора при инфекциях, вызванных стафилококками, иногда он может быть показан для лечения известного или предполагаемого стафилококкового заболевания. Эти ситуации включают: начало терапии тяжелых инфекций, когда подозреваемые организмы являются грамотрицательными или стафилококками, пациенты с аллергией на другие антибиотики и смешанные стафилококковые / грамотрицательные инфекции.

Терапия амикацином может быть назначена до получения результатов тестирования чувствительности. По показаниям следует проводить хирургические вмешательства.

Следует обратить внимание на официальное руководство по надлежащему использованию антибактериальных агентов.

Инъекции сульфата амикацина можно вводить внутримышечно или внутривенно.

Амикацин не следует физически смешивать с другими лекарственными средствами, его следует вводить отдельно в соответствии с рекомендуемой дозой и способом введения.

Для расчета правильной дозировки необходимо узнать массу тела пациента до начала лечения.

Состояние функции почек следует оценивать путем измерения концентрации креатинина в сыворотке или расчета скорости клиренса эндогенного креатинина. Азот мочевины крови (АМК) гораздо менее надежен для этой цели. Во время терапии следует периодически проводить повторную оценку функции почек.

По возможности следует измерять концентрацию амикацина в сыворотке, чтобы гарантировать адекватный, но не чрезмерный уровень.Во время терапии желательно периодически измерять как максимальную, так и минимальную концентрацию в сыворотке. Следует избегать пиковых концентраций (30-90 минут после инъекции) выше 35 мкг / мл и минимальных концентраций (непосредственно перед следующей дозой) выше 10 мкг / мл. Дозировка должна быть скорректирована в соответствии с указаниями. У пациентов с нормальной функцией почек можно применять дозировку один раз в день; пиковые концентрации в этих случаях могут превышать 35 мкг / мл.

Для большинства инфекций предпочтителен внутримышечный путь, но при инфекциях, угрожающих жизни, или у пациентов, которым внутримышечная инъекция невозможна, внутривенный путь, либо медленный болюс (2–3 минуты), либо инфузия (0.25% за 30 минут).

Внутримышечное и внутривенное введение

При рекомендуемой дозировке неосложненные инфекции, вызванные чувствительными организмами, должны реагировать на терапию в течение 24-48 часов.

Если клинический ответ не наступает в течение трех-пяти дней, следует рассмотреть альтернативную терапию.

При необходимости подходящими разбавителями для внутривенного введения являются: физиологический раствор, 5% раствор декстрозы в воде.После того, как продукт был разбавлен, раствор необходимо использовать как можно скорее и НЕ ХРАНИТЬ.

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая внутримышечная или внутривенная доза для взрослых и подростков с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥50 мл / мин) составляет 15 мг / кг / день, которую можно вводить как разовую суточную дозу или разделить на 2 равные дозы, например, 7,5 мг / сут. кг каждые 12 ч. Общая суточная доза не должна превышать 1.5 г. При эндокардите и у пациентов с фебрильной нейтропенией дозировку следует назначать два раза в день, поскольку недостаточно данных для поддержки дозирования один раз в день.

Дети от 4 недель до 12 лет

Рекомендуемая доза для внутримышечного или внутривенного введения (медленное внутривенное вливание) детям с нормальной функцией почек составляет 15-20 мг / кг / день, которую можно вводить в дозе 15-20 мг / кг один раз в день; или 7,5 мг / кг каждые 12 ч. При эндокардите и у пациентов с фебрильной нейтропенией дозировка должна быть два раза в день, поскольку недостаточно данных для поддержки дозирования один раз в день.

Новорожденные

Начальная ударная доза 10 мг / кг, затем 7,5 мг / кг каждые 12 ч (см. Разделы 4.4 и 5.2).

Недоношенные дети

Рекомендуемая доза для недоношенных составляет 7,5 мг / кг каждые 12 часов (см. Разделы 4.4 и 5.2).

Обычная продолжительность лечения составляет от 7 до 10 дней. Общая суточная доза при всех способах введения не должна превышать 15-20 мг / кг / сут.При тяжелых и осложненных инфекциях, когда рассматривается возможность лечения более 10 дней, следует повторно оценить использование инъекций сульфата амикацина и, если они будут продолжены, следует контролировать почечную, слуховую, вестибулярную функцию, а также уровни амикацина в сыворотке крови.

Если определенный клинический ответ не наступает в течение 3-5 дней, терапию следует прекратить и перепроверить характер чувствительности к антибиотикам инвазивного организма. Отсутствие реакции на инфекцию может быть связано с резистентностью организма или наличием септических очагов, требующих хирургического дренирования.

Внутривенное введение

Раствор вводят взрослым в течение 30-60 минут.

Особые рекомендации по внутривенному введению

У педиатрических пациентов количество используемых разбавителей будет зависеть от количества амикацина, переносимого пациентом. Раствор обычно следует настаивать в течение 30-60 минут. Младенцы должны получать настой в течение 1-2 часов.

Пожилые

Амикацин выводится почечным путем, при любой возможности следует оценивать функцию почек и корректировать дозу, как описано в разделе «Почечная недостаточность».

Опасные для жизни инфекции и / или инфекции, вызываемые pseudomonas

Доза для взрослых может быть увеличена до 500 мг каждые восемь часов, но никогда не должна превышать 1,5 г / день и применяться в течение более 10 дней.Не следует превышать максимальную общую дозу для взрослых 15 г.

Инфекции мочевыводящих путей: (кроме инфекции pseudomonas)

7,5 мг / кг / день в двух поровну разделенных дозах (что эквивалентно 250 мг два раза в день для взрослых). Поскольку активность амикацина усиливается за счет увеличения pH, одновременно можно вводить подщелачивающее средство для мочи.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью, отраженной клиренсом креатинина менее 50 мл / мин, введение рекомендованной общей суточной дозы амикацина в виде однократных суточных доз нежелательно, поскольку у этих пациентов будет продолжительное воздействие высоких минимальных концентраций.См. Ниже информацию о корректировке дозировки для пациентов с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек, получающих обычную дозу два или три раза в день, по возможности, следует контролировать сывороточные концентрации амикацина с помощью соответствующих процедур анализа. Дозы следует корректировать для пациентов с нарушением функции почек, вводя нормальные дозы через продолжительные интервалы времени или вводя уменьшенные дозы через фиксированные интервалы.

Оба метода основаны на клиренсе креатинина пациента или значениях креатинина сыворотки, поскольку было обнаружено, что они коррелируют с периодом полувыведения аминогликозидов у пациентов с нарушенной функцией почек.Эти схемы дозирования должны использоваться в сочетании с тщательными клиническими и лабораторными наблюдениями за пациентом и должны быть изменены по мере необходимости, включая изменения при проведении диализа.

Нормальная доза с длительными интервалами между дозами: Если скорость клиренса креатинина недоступна и состояние пациента стабильно, интервал дозирования в часах для обычной однократной дозы (то есть той, которая будет назначаться пациентам с нормальной функцией почек на расписание два раза в день, 7.5 мг / кг) можно рассчитать, умножив креатинин сыворотки пациента на девять; например, если концентрация креатинина в сыворотке составляет 2 мг / 100 мл, рекомендуемую разовую дозу (7,5 мг / кг) следует вводить каждые 18 часов.

Поскольку во время терапии функция почек может значительно измениться, уровень креатинина в сыворотке крови следует часто проверять и при необходимости изменять режим дозирования.

Сниженная доза с фиксированными интервалами времени между приемами: Когда почечная функция нарушена и желательно вводить инъекцию сульфата амикацина через фиксированный интервал времени, дозу необходимо уменьшить. У этих пациентов следует измерять концентрацию амикацина в сыворотке, чтобы гарантировать точное введение и избежать чрезмерных концентраций в сыворотке. Если результаты анализа сыворотки недоступны, а состояние пациента стабильно, значения креатинина и клиренса креатинина в сыворотке являются наиболее доступными индикаторами степени почечной недостаточности, которые можно использовать в качестве руководства для дозировки.

Сначала начните терапию, введя обычную дозу 7,5 мг / кг в качестве нагрузочной дозы. Эта доза совпадает с обычно рекомендуемой дозой, которая рассчитывается для пациента с нормальной функцией почек, как описано выше.

Чтобы определить размер поддерживающей дозы, вводимой каждые 12 часов, нагрузочную дозу следует уменьшить пропорционально снижению клиренса креатинина у пациента:

(CrCl = скорость клиренса креатинина)

Альтернативное приблизительное руководство для определения сниженной дозировки с 12-часовыми интервалами (для пациентов, у которых известны стабильные значения креатинина сыворотки), состоит в разделении обычно рекомендуемой дозы на креатинин сыворотки пациента.

Приведенные выше графики дозировки не являются жесткими рекомендациями, но предоставляются в качестве руководства по дозировке, когда измерение уровней амикацина в сыворотке невозможно.

Внутрибрюшинное применение

После обследования на установленный перитонит или после перитонеального заражения из-за разлива фекалий во время операции амикацин можно использовать в качестве ирригационного средства после выхода из наркоза в концентрациях 0,25% (2.5 мг / мл). У маленьких детей не рекомендуется внутрибрюшинное применение амикацина.

Другие способы применения

Амикацин в концентрации 0,25% (2,5 мг / мл) может удовлетворительно использоваться в качестве ирригационного раствора для полостей абсцесса, плевральной полости, брюшины и желудочков головного мозга.

Инъекция сульфата амикацина противопоказана пациентам с известной аллергией на амикацин или любой компонент препарата.

История гиперчувствительности или серьезных токсических реакций на аминогликозиды может противопоказать использование любого аминогликозида из-за известной перекрестной чувствительности пациентов к препаратам этого класса.

Аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу, и их не следует назначать пациентам с миастенией гравис.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Пациенты должны получать достаточно жидкости во время терапии амикацином.

С осторожностью следует применять пациентам с ранее существовавшей почечной недостаточностью, ранее существовавшим повреждением слуха или вестибулярного аппарата и сниженной клубочковой фильтрацией. Пациенты, получающие парентеральные аминогликозиды, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением из-за потенциальной ототоксичности и нефротоксичности, связанной с их применением. Безопасность для периодов лечения более 14 дней не установлена.

Если ожидается, что терапия продлится семь дней или более у пациентов с почечной недостаточностью или 10 дней у других пациентов, необходимо получить аудиограмму перед началом лечения и повторить ее во время терапии.

Почечная токсичность

Аминогликозиды потенциально нефротоксичны. Почечная токсичность не зависит от плазмы, полученной на пике (Cmax). Риск нефротоксичности выше у пациентов с нарушением функции почек, у тех, кто получает более высокие дозы, или у тех, чья терапия пролонгирована.

Пациенты должны хорошо гидратироваться во время лечения, а функцию почек следует оценивать обычными методами до начала терапии и ежедневно в течение курса лечения.Снижение дозировки требуется при наличии признаков почечной дисфункции, таких как наличие мочевых цилиндров, белых или красных кровяных телец, альбуминурия, снижение клиренса креатинина, снижение удельного веса мочи, повышение АМК, сывороточного креатинина или олигурия. Если азотемия усиливается или происходит прогрессирующее уменьшение диуреза, лечение следует прекратить.

У пожилых пациентов может быть снижена функция почек, что может не проявляться при обычных скрининговых тестах, таких как BUN или креатинин сыворотки.Определение клиренса креатинина может быть более полезным. Особенно важно контролировать функцию почек у пожилых пациентов во время лечения аминогликозидами.

Следует тщательно контролировать функцию почек и восьмого черепного нерва, особенно у пациентов с известными или предполагаемыми нарушениями функции почек в начале терапии, а также у тех, у которых почечная функция изначально нормальна, но у которых во время терапии развиваются признаки почечной дисфункции. По возможности следует контролировать сывороточные концентрации амикацина, чтобы обеспечить адекватные уровни и избежать потенциально токсичных уровней.Следует исследовать мочу на предмет снижения удельного веса, повышенного выведения белков и наличия клеток или цилиндров. Азот мочевины крови, креатинин сыворотки или клиренс креатинина следует периодически измерять. Серийные аудиограммы должны быть получены, где это возможно, у пациентов, достаточно старых для тестирования, особенно у пациентов из группы высокого риска. Доказательства ототоксичности (головокружение, головокружение, шум в ушах, рев в ушах и потеря слуха) или нефротоксичности требуют отмены препарата или корректировки дозировки.

Следует избегать одновременного и / или последовательного, перорального или местного применения других нейротоксичных или нефротоксичных продуктов, особенно бацитрацина, цисплатина, амфотерицина B, цефалоридина, паромомицина, виомицина, полимиксина B, колистина, ванкомицина или других аминогликозидов. Другими факторами, которые могут увеличить риск токсичности, являются пожилой возраст и обезвоживание.

Пациенты, страдающие от ранее существовавшей почечной недостаточности, должны обследоваться обычными методами до начала терапии и периодически во время терапии.Суточные дозы следует уменьшить и / или увеличить интервал между дозами в соответствии с концентрацией креатинина в сыворотке, чтобы избежать накопления аномально высоких уровней в крови и минимизировать риск ототоксичности. Регулярный мониторинг концентрации лекарственного средства в сыворотке и функции почек особенно важен у пожилых пациентов, у которых может быть снижена функция почек, что может не проявляться в результатах обычных скрининговых тестов, например, на мочевину в крови и креатинин сыворотки.

Нейро / ототоксичность

Нейротоксичность, проявляющаяся в виде вестибулярной и / или двусторонней ототоксичности, может возникать у пациентов, принимающих аминогликозиды.Риск ототоксичности, вызванной аминогликозидами, выше у пациентов с нарушением функции почек и у тех, кто получает высокие дозы, или у тех, чья терапия продлевается более 5-7 дней лечения, даже у здоровых пациентов. Обычно сначала возникает высокочастотная глухота, которую можно обнаружить только с помощью аудиометрического тестирования. Может возникнуть головокружение, которое может свидетельствовать о повреждении вестибулярного аппарата. Другие проявления нейротоксичности могут включать онемение, покалывание кожи, подергивание мышц и судороги. Риск ототоксичности аминогликозидов возрастает со степенью воздействия либо постоянно высоких пиковых, либо высоких минимальных концентраций в сыворотке.Пациенты, у которых развивается улитковое или вестибулярное повреждение, могут не иметь симптомов во время терапии, предупреждающих их о развитии токсичности восьмого нерва, и после отмены препарата может возникнуть полная или частичная необратимая двусторонняя глухота или инвалидизирующее головокружение. Ототоксичность, вызванная аминогликозидами, обычно необратима.

Нервно-мышечная токсичность

Сообщалось о нервно-мышечной блокаде и респираторном параличе после парентеральной инъекции, местного инстилляции (например, при ортопедическом и абдоминальном орошении или при местном лечении эмпиемы) и после перорального применения аминогликозидов.Следует учитывать возможность респираторного паралича, если аминогликозиды вводятся любым путем, особенно пациентам, получающим анестетики, нервно-мышечные блокаторы, такие как тубокурарин, сукцинилхолин, декаметоний, атракурий, рокуроний, векуроний, или пациентам, получающим массивные переливания крови с цитратным антикоагулянтом. Если возникает нервно-мышечная блокада, соли кальция могут обратить вспять паралич дыхания, но может потребоваться механическая респираторная помощь. Нервно-мышечная блокада и мышечный паралич были продемонстрированы у лабораторных животных, получавших высокие дозы амикацина.

Амикацин нельзя применять пациентам с миастенией. Аминогликозиды следует применять с осторожностью у пациентов с мышечными расстройствами, такими как паркинсонизм, поскольку эти препараты могут усугубить мышечную слабость из-за их потенциального кураре-подобного действия на нервно-мышечный переход.

Аллергические реакции

Применение амикацина у пациентов с аллергией на аминогликозиды в анамнезе или у пациентов с субклиническим поражением почек или восьмого нерва, вызванным предшествующим введением нефротоксических и / или ототоксических агентов, таких как стрептомицин, дигидрострептомицин. , гентамицин, тобрамицин, канамицин. , неомицин, полимиксин B, колистин, цефалоридин или виомицин следует рассматривать с осторожностью, поскольку токсичность может быть аддитивной.У таких пациентов амикацин следует применять только в том случае, если, по мнению врача, терапевтические преимущества перевешивают потенциальные риски.

Большие дозы амикацина, вводимые во время операции, вызывают преходящий миастенический синдром.

Амикацин сульфат для инъекций во флаконах содержит бисульфит натрия, сульфит, который может вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые приступы астмы у некоторых восприимчивых людей.Общая распространенность чувствительности к сульфиту среди населения в целом необычна и, вероятно, невысока. Чувствительность к сульфиту чаще наблюдается у астматиков, чем у неастматиков.

Для использования в педиатрии

Аминогликозиды следует использовать с осторожностью у недоношенных и новорожденных из-за незрелости почек у этих пациентов и, как следствие, увеличения периода полувыведения этих препаратов из сыворотки крови.

Другое

Аминогликозиды быстро и почти полностью абсорбируются при местном применении, за исключением мочевого пузыря, в связи с хирургическими вмешательствами.Сообщалось о необратимой глухоте, почечной недостаточности и смерти из-за нервно-мышечной блокады после орошения как малых, так и больших хирургических полей препаратом аминогликозидов.

Как и другие антибиотики, использование амикацина может привести к чрезмерному росту нечувствительных организмов. В этом случае следует назначить соответствующую терапию.

Сообщалось об инфаркте желтого пятна, иногда приводящем к необратимой потере зрения, после интравитреального введения (инъекции в глаз) амикацина.

Информация о наполнителе

Амикацин для инъекций 250 мг / мл содержит 12,88 мг натрия на 2 мл флакон, что эквивалентно 0,6% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Одновременное или последовательное применение других нейротоксических, ототоксических или нефротоксических агентов, в частности бацитрацина, цисплатина, амфотерицина B, циклоспорина, такролимуса, цефалоридина, паромомицина, виомицина, полимиксина B, колистина, ванкомицина или других аминогликозидов, или других аминогликозидов следует избегать системно. из-за возможности аддитивных эффектов.Там, где это невозможно, внимательно следите.

Сообщалось об увеличении нефротоксичности после парентерального введения аминогликозидных антибиотиков и цефалоспоринов. Сопутствующее применение цефалоспоринов может ложно повысить уровень креатинина в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного использования инъекций амикацина сульфата с сильнодействующими диуретиками (этакриновой кислотой или фуросемидом), поскольку диуретики сами по себе могут вызывать ототоксичность. Кроме того, при внутривенном введении диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов за счет изменения концентрации антибиотиков в сыворотке и тканях.

In Vitro смешение аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками (пенициллины или цефалоспорины) может привести к значительной взаимной инактивации. Снижение активности сыворотки может также происходить, когда аминогликозид или лекарственное средство типа пенициллина вводят in vivo отдельными путями. Инактивация аминогликозида клинически значима только у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Инактивация может продолжаться в образцах жидкостей организма, собранных для анализа, что приведет к неточным показаниям аминогликозидов.С такими образцами следует обращаться надлежащим образом (незамедлительно проанализировать, заморозить или обработать бета-лактамазой).

При приеме аминогликозидов с бисфосфонатами повышается риск гипокальциемии.

Существует повышенный риск нефротоксичности и, возможно, ототоксичности, когда аминогликозиды вводятся с соединениями платины.

Одновременно вводимый тиамин (витамин B1) может быть разрушен реактивным компонентом бисульфита натрия в составе сульфата амикацина.

Внутрибрюшинное применение амикацина не рекомендуется пациентам, находящимся под влиянием анестетиков или расслабляющих мышцы препаратов (включая эфир, галотан, d-тубокурарин, сукцинилхолин и декаметоний), поскольку может возникнуть нервно-мышечная блокада и, как следствие, угнетение дыхания.

Индометацин может повышать концентрацию амикацина в плазме у новорожденных.

Беременность

Безопасность амикацина при беременности еще не установлена.Амикацин следует назначать беременным женщинам и новорожденным только в случае очевидной необходимости и под наблюдением врача (см. Раздел 4.4).

Имеются ограниченные данные об использовании аминогликозидов во время беременности. Аминогликозиды могут нанести вред плоду. Аминогликозиды проникают через плаценту, и были сообщения о полной необратимой двусторонней врожденной глухоте у детей, матери которых получали стрептомицин во время беременности. Сообщалось о побочных эффектах для плода или новорожденных у беременных женщин, получавших другие аминогликозиды, поэтому существует возможность причинения вреда.Если амикацин используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Амикацин выделяется с грудным молоком. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности на мышах и крысах не сообщалось о влиянии на фертильность или токсичность для плода.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Из-за возникновения некоторых побочных реакций (см. Раздел 4.8) способность управлять автомобилем и машинами может быть нарушена.

Этот список представлен классом системного органа, предпочтительным термином MedDRA и частотой с использованием следующих категорий частот: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000). , <1/100), редко (≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

^a См. Раздел 4.4.

^b Амикацин не предназначен для интавитреального использования. Сообщалось о слепоте и инфаркте сетчатки после интравитреального введения (инъекции в глаз) амикацина.

Все аминогликозиды могут вызывать ототоксичность, почечную токсичность и нервно-мышечную блокаду. Эти токсические эффекты чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов, получавших другие ототоксические или нефротоксические препараты, а также у пациентов, получавших более длительные периоды и / или более высокие дозы, чем рекомендовано (см. Раздел 4.4)

Изменения функции почек обычно обратимы после прекращения приема препарата.

Токсическое воздействие на восьмой черепной нерв может привести к потере слуха, потере равновесия или и тому, и другому. Амикацин в первую очередь влияет на слуховую функцию. Повреждение улитки включает высокочастотную глухоту и обычно возникает до того, как клиническая потеря слуха может быть обнаружена аудиометрическим тестированием (см. Раздел 4.4).

Сообщалось об инфаркте желтого пятна, иногда приводящем к необратимой потере зрения, после интравитреального введения (инъекции в глаз) амикацина.

При соблюдении рекомендуемых мер предосторожности и дозировок частота токсических реакций, таких как шум в ушах, головокружение и частичная обратимая глухота, кожная сыпь, лекарственная лихорадка, головная боль, парестезия, тошнота и рвота, низкая. Сообщалось о мочевых признаках раздражения почек (альбумин, цилиндры и красные или белые клетки), азотемии и олигурии, хотя они встречаются редко.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат.Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтых карточек на сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтые карточки MHRA в Google Play или Apple App Store.

В случае передозировки существует общий риск нефро-, ото- и нейротоксических (нервно-мышечная блокада) реакций. Нервно-мышечная блокада с остановкой дыхания требует соответствующего лечения, включая применение ионного кальция (например,грамм. в виде глюконата или лактобионата в 10-20% растворе) (см. раздел 4.4). В случае передозировки или токсической реакции перитонеальный диализ или гемодиализ помогут удалить амикацин из крови. Уровни амикацина также снижаются при постоянной артериовенозной гемофильтрации. Новорожденному также можно рассмотреть возможность обменного переливания крови.

Код УВД: J01G B06

Амикацин — полусинтетический аминогликозидный антибиотик, полученный из канамицина А.Он активен против широкого спектра грамотрицательных организмов, включая pseudomonas , Escherichia coli и некоторых грамположительных организмов, например Золотистый стафилококк .

Аминогликозидные антибиотики обладают бактерицидным действием. Хотя точный механизм действия полностью не выяснен, лекарства, по-видимому, ингибируют синтез белка в восприимчивых бактериях, необратимо связываясь с 30S рибосомными субъединицами.

Амикацин быстро всасывается после внутримышечного введения.Пиковые концентрации в плазме, эквивалентные примерно 20 мг / мл, достигаются через час после внутримышечных доз 500 мг, снижаясь до примерно 2 мкг / мл через 10 часов после инъекций.

Двадцать или менее процентов связывается с белком сыворотки, и концентрации в сыворотке остаются в бактерицидном диапазоне для чувствительных организмов в течение 10–12 часов.

Разовые дозы 500 мг, вводимые в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, дают среднюю пиковую концентрацию в сыворотке 38 мкг / мл. Повторные инфузии не вызывают кумуляции препарата у взрослых с нормальной функцией почек.Однако снижение функции почек приведет к накоплению.

У взрослых с нормальной функцией почек период полувыведения амикацина из плазмы обычно составляет 2-3 часа. 94–98% однократной внутримышечной или внутривенной дозы амикацина выводится в неизменном виде за счет клубочковой фильтрации в течение 24 часов. Концентрация амикацина в моче составляет в среднем 563 мкг / мл в первые 6 часов после однократного введения 250 мг в / м дозы и 163 мкг / мл в течение 6-12 часов. После однократной внутримышечной дозы 500 мг концентрация в моче в среднем составляет 832 мкг / мл у взрослых с нормальной функцией почек.

Амикацин легко диффундирует через внеклеточные жидкости и выводится с мочой в неизмененном виде, в основном за счет клубочковой фильтрации . Он был обнаружен в плевральной жидкости, околоплодных водах и в брюшной полости после парентерального введения.

Данные испытаний многократных суточных доз показывают, что уровни спинномозговой жидкости у здоровых младенцев составляют примерно от 10 до 20% сывороточных концентраций и могут достигать 50% при менингите.

Внутримышечное и внутривенное введение

У новорожденных и особенно у недоношенных детей выведение амикацина почками снижено.

В одном исследовании с участием новорожденных (1–6 дней постнатального возраста), сгруппированных в соответствии с массой тела при рождении (<2000, 2000–3000 и> 3000 г). Амикацин вводили внутримышечно и / или внутривенно в дозе 7,5 мг / кг. Клиренс у новорожденных> 3000 г составил 0,84 мл / мин / кг, а конечный период полувыведения составил около 7 часов. В этой группе начальный объем распределения и объем распределения в равновесном состоянии составляли 0,3 мл / кг и 0,5 мг / кг соответственно. В группах с более низкой массой тела при рождении клиренс на кг был ниже, а период полувыведения был длиннее.Повторное дозирование каждые 12 часов во всех вышеупомянутых группах не демонстрировало кумуляции через 5 дней.

Нет никаких доклинических данных, относящихся к лицу, выписывающему рецепт, помимо тех, которые уже включены в другие разделы SPC.

Цитрат натрия

Метабисульфит натрия

Вода для инъекций

Амикацин несовместим с некоторыми пенициллинами и цефалоспоринами, амфотерицином хлоротиазидом натрия, глюцептатом эритромицина, гепарином, нитрофурантоином натрия, фенитоином натрия, тиопентоном натрия и варфарином натрия, и, в зависимости от состава и силы носителя, с тетрациклинами группы B. витамин С и хлорид калия.

Иногда амикацин может быть показан в качестве сопутствующей терапии с другими антибактериальными средствами при смешанных или суперинфекциях. В таких случаях амикацин не следует физически смешивать с другими антибактериальными средствами в шприцах, инфузионных флаконах или любом другом оборудовании. Каждое средство следует вводить отдельно.

Перед первым использованием: 36 месяцев.

Используется : 24 часа

Перед первым использованием: Не хранить при температуре выше 25 ° C.

При использовании: После разбавления в 0,9% растворах хлорида натрия и 5% глюкозы была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при использовании в течение 24 часов при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C, за исключением случаев, когда разбавление проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

500 мг / 2 мл — флакон стеклянный прозрачный Тип I с резиновой крышкой в ​​упаковках по 5 флаконов.

Только для одноразового использования.

Раствор может потемнеть от бесцветного до бледно-желтого, но это не указывает на потерю активности.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Hospira UK Limited

24 ^-е Январь 1996/23 ^-е Май 2001

Реальные характеристики менструального цикла более 600000 менструальных циклов

Общее количество и масса вирионов SARS-CoV-2

Оценка ключевых биологических величин, таких как общее количество и масса клеток в нашем теле или биомасса организмов в биосфере в абсолютных единицах, улучшает нашу интуицию и понимание живой мир (1⇓⇓ – 4).Такой количественный подход может помочь текущим интенсивным усилиям по изучению и моделированию распространения пандемии COVID-19. Недавно мы собрали количественные данные на уровне вирусов, а также на уровне сообществ, чтобы помочь передать современные знания о тяжелом остром респираторном синдроме коронавируса 2 (SARS-CoV-2) общественности и исследователям в равной степени и предоставить им количественный инструментарий для размышлений о пандемии (5). Здесь мы используем такую ​​количественную информацию для оценки общего количества и массы вирионов SARS-CoV-2, присутствующих у инфицированного человека во время пика инфекции.

Вирусные нагрузки обычно измеряются двумя разными способами: подсчетом геномов вирусной РНК с помощью qRT-PCR и измерением количества инфекционных единиц в культуре ткани (6). Второй подход инкубирует чувствительные клетки млекопитающих с разведениями образца пациента для определения количества образца, необходимого для уничтожения 50% клеток. Это значение используется для обратного расчета инфекционного титра в образце в единицах «50% инфекционная доза для культуры ткани» или TCID ₅₀ [например, методом Рида и Мюнха (7)].TCID ₅₀ аналогичен (и часто количественно подобен) анализу бляшкообразующих единиц (БОЕ). Здесь мы называем TCID ₅₀ и PFU в более общем смысле «инфекционными единицами». Поскольку эти два метода измерения (копии генома РНК и инфекционные единицы) различаются по сообщаемым значениям и интерпретации — один метод измеряет количество РНК, другой — количество инфекционных единиц — мы сообщаем и сравниваем оценки, полученные с помощью обоих подходов.

Расчет общего количества клеток, инфицированных SARS-CoV-2

Мы используем нашу оценку общего количества инфекционных единиц в организме инфицированного человека, чтобы оценить количество клеток, инфицированных вирусом во время пика инфицирования. .Чтобы оценить общее количество инфицированных клеток, мы оцениваем, сколько инфекционных единиц обнаружено в каждой инфицированной клетке, как показано на рис. 2.

Оценка количества инфицированных клеток и их доли вне потенциальной соответствующие клетки-хозяева.

Мы полагаемся на две линии доказательств, чтобы оценить количество инфекционных единиц в инфицированной клетке в данный момент времени. Первый — это данные об общем количестве инфекционных единиц, продуцируемых инфицированной клеткой на протяжении ее жизни, также известные как урожайность.Поскольку нам не известны исследования, непосредственно сообщающие о значениях выхода клеток, инфицированных SARS-CoV-2, мы использовали значения, указанные для других бета-коронавирусов, в сочетании со значениями, полученными нами из исследования (21) кинетики репликации SARS-CoV- 2. Используя анализ образования бляшек для подсчета количества инфекционных единиц, в двух предыдущих исследованиях измеряли выход вируса как от 10 до 100, так и от 600 до 700 инфекционных единиц (22, 23). Используя сообщенные значения кинетики репликации SARS-CoV-2 (21), мы оценили выход около 10 инфекционных единиц на клетку через 36–48 часов после заражения, что согласуется с нижним пределом этих оценок.Чтобы преобразовать общее количество инфекционных единиц, продуцируемых клеткой в ​​целом, в количество единиц, находящихся в клетке в данный момент, мы оцениваем соотношение между этими двумя величинами как от 3 до 30, используя два независимых метода, подробно описанных в Приложении SI. . Комбинируя это соотношение с нашей оценкой общего количества единиц, продуцируемых клеткой, мы таким образом оцениваем, что в любой момент времени в каждой инфицированной клетке находится от нескольких до нескольких сотен инфекционных единиц.

Вторая линия доказательств касается плотности вирионов в одной клетке. В нескольких исследованиях использовалась просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) для характеристики внутриклеточной репликации вирионов SARS-CoV-2 внутри клеток (24–27). Используя семь ПЭМ-сканирований, взятых из этих исследований, мы оценили, что плотность вирионов в инфицированных клетках составляет 10 ⁵ вирионов на 1 мкл (набор данных S1). Поскольку человеческие клетки, нацеленные на SARS-CoV-2, имеют объем ≈1 мкл (что приводит к клеточной массе ≈1 нг) (28, 29), данные ПЭМ показывают ≈10 ⁵ вирусных частиц в пределах одного инфицированная клетка в любой момент времени.Как было сделано выше, мы предполагаем, что одна инфекционная единица приходится на 10 ⁴ вирионов. Таким образом, ПЭМ-сканирование подразумевает, что существует ≈10 инфекционных единиц, которые появятся в результате вирионов, находящихся внутри клетки в любой момент после начальных стадий заражения.

Следуя этим линиям доказательств, мы заключаем, что в данный момент существует ∼10 ⁵ вирионов, находящихся внутри инфицированной клетки, что соответствует ∼10 инфекционным единицам. Используя отношение общей продукции к величине внутри клетки в данный момент времени, мы также заключаем, что общий выход от инфицированной клетки составляет от 10 ⁵ до 10 ⁶ вирионов или от 10 до 100 инфекционных единиц, что совпадает с средний диапазон измерений от других бета-коронавирусов.Эта оценка также хорошо согласуется с недавними результатами динамических моделей инфекции хозяина SARS-CoV-2 (30, 31).

Мы можем выполнить проверку работоспособности, используя массовые соображения, чтобы увидеть, что наша оценка количества вирионов не выходит за пределы максимально возможного количества. Каждый вирион имеет массу ≈1 фг (5). Следовательно, 10 ⁵ вирионов имеют массу ≈0,1 нг, около 10% от общей массы 1 нг клетки-хозяина и около трети ее сухой массы. Несмотря на относительно высокую долю, она все еще находится в пределах диапазона, наблюдаемого для других вирусных инфекций (32, 33).

Комбинируя оценки общего количества инфекционных единиц у человека в районе пика инфекции и количества инфекционных единиц в одной клетке (инфекционных единиц на клетку), мы можем рассчитать количество инфицированных клеток в период пиковой инфекции, Нинфекционных единиц на клетку = Нинфицированные клетки от 105 до 107 инфекционных единиц 10 инфекционных единиц на клетку = от 104 до 106 клеток. [2] Как эта оценка соотносится с количеством потенциальных клеток-хозяев для вируса? Наиболее описанный путь заражения SARS-CoV-2 — через клетки дыхательной системы, в частности, пневмоциты (∼10 ¹¹ клеток), альвеолярные макрофаги (∼10 ¹⁰ клеток) и клетки слизи в полость носа (∼10 ⁹ клеток) (28, 29).Другие типы клеток, такие как энтероциты (эпителиальные клетки кишечника), также могут быть инфицированы (34), но они представляют такое же количество клеток (35) и, следовательно, не меняют порядок величины потенциальных клеток-хозяев. Таким образом, наша наилучшая оценка размера пула типов клеток, которые, вероятно, заражает SARS-CoV-2, составляет ∼10 ¹¹ клеток, и, следовательно, количество клеток, инфицированных во время пика инфекции, представляет собой небольшую часть этого потенциального пула. (1 из 10 ⁵ до 10 ⁷ ).

Обсуждение

Наш количественный анализ устанавливает оценки абсолютного количества вирионов, присутствующих в инфицированном человеке, а также количества вирионов, образующихся во время инфекции, и общего количества инфицированных клеток в организме. Существуют различные способы использования таких количественных оценок для получения информации о COVID-19. Во-первых, наличие абсолютных оценок позволяет нам сравнивать их с другими количествами в организме человека и, таким образом, рассматривать количество вирионов в контексте и получать значимые выводы.Например, человеческое тело состоит из ≈3 × 10 ¹³ клеток (3). Это означает, что даже для нашей самой высокой оценки, т. Е. 10 ¹¹ вирионов на хозяина, количество клеток человека превышает количество вирионов более чем в 100 раз. Мы также можем сравнить нашу оценку общего количества инфицированных клеток с общим пулом клеток, экспрессирующих ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) и TMPRSS2 (трансмембранную протеазу, серин 2), рецептор и основную протеазу, на которую опирается SARS-CoV-2. для заражения клеток. Исследования одноклеточного секвенирования РНК (36–38) показывают, что несколько процентов клеток в легких и дыхательных путях экспрессируют ACE2 и TMPRSS2.Было обнаружено, что большинство клеток, экспрессирующих оба типа, являются пневмоцитами 2 типа. Хотя эти результаты могут быть смещены из-за эффектов выпадения при измерениях только нескольких молекул (38, 39), все же разумно, чтобы от 1 до 10% клеток легких и дыхательных путей содержали рецептор, необходимый для заражения SARS-CoV- 2, всего ∼10 ⁹ ячеек. Это число на несколько порядков превышает нашу оценку общего числа инфицированных клеток во время пика заражения (от 10 ⁴ до 10 ⁶ ).Это предполагает, что из клеток, экспрессирующих как ACE2, так и TMPRSS2, только небольшая часть, например от 10 ^-5 до 10 ^-3 , инфицирована вирусом.

Поскольку иммунная система является основной линией защиты от SARS-CoV-2, интересно количественно изучить известный иммунный ответ в сравнении с вирусными нагрузками, которые мы оценили здесь. Например, мы можем сравнить максимальное количество вирусных частиц (от 10 ⁹ до 10 ¹¹ ) с количеством антител, которые организм вырабатывает для борьбы с инфекцией SARS-CoV-2.Уровни SARS-CoV-2-специфических антител IgG (CIgG) были измерены через 3 недели после появления симптомов, что показало концентрацию в сыворотке ~ 10 мкг / мл (40). Только ≈5% от общего количества анти-спайк (вирусный белок, ответственный за обеспечение прикрепления и слияния с клеткой-хозяином) антител IgG обладают способностью нейтрализовать вирус (нейтрализация) (41). Комбинируя концентрацию нейтрализующих антител IgG со средней молекулярной массой IgG (MWIgG) 150 кДа (42), мы оцениваем количество нейтрализующих антител на мл сыворотки (Cneutralizing), CIgG × fneutralizing × 1MWIgG × NAvogadro = Cneutralizing10-5 г. IgG на мл × 5% нейтрализующих молекул на IgG × 1150 000 моль на г × 6 × 1023 молекул на моль = 3 × 1012 нейтрализующих молекул на мл.[3] Комбинируя эту оценку с измерением вирусной концентрации в легочной ткани и учитывая от 30 до 40 тримеров спайков на каждом вирионе SARS-CoV-2 (43, 44), мы можем оценить соотношение нейтрализующих антител к вирусным спайковым белкам. asCneutralizing Cvirionslungs × Nspike protein = Rneutralizing антитела / spike-белки 3 × 1012 нейтрализующих молекул на мл от 106 до 108 вирусных частиц на мл × 30 = от 103 до 105 нейтрализующих антител на spike-белок. [4] Предыдущая работа над другими морфологически похожими РНК-вирусами, такими как вирусы гриппа и flavivirus обнаружил, что соотношение одного связанного нейтрализующего антитела на два-четыре рецептор-связывающих белка было достаточным для нейтрализации связывания вириона с его клеточным рецептором in vitro (45, 46).На первый взгляд, наша оценка предполагает избыток нейтрализующих антител. Есть несколько факторов, которые могут снизить эффективную концентрацию антител, испытываемых вирусом. Во-первых, концентрация антител в легочной ткани обычно ниже, чем в крови. Во-вторых, многие из белков-шипов сильно гликозилированы. Эти гликозилирования защищают многие сайты связывания для нейтрализующих антител (44) и, таким образом, снижают эффективность нейтрализации (47).Однако важно помнить, что наиболее важным показателем эффективности нейтрализации антител является доля вирусных шиповых белков, которые связываются нейтрализующими антителами. Эта фракция определяется силой связывания нейтрализующих антител (nAb) с вирусными частицами, определяемой константой диссоциации K _d (46). Следуя соотношению первого порядка, фракция, связанная с nAb = [nAb] [nAb] + Kd. [5] Поскольку константы диссоциации для связывания антитело-эпитоп в основном находятся в диапазоне от 1 нМ до 10 нМ (48, 49), получаем nAb = 3 × 1012 нейтрализующих молекул на мл × 16 × 1023 моль на молекулу × 1000 мл / л = 3 × 10-9 моль / л = 3 нМ фракции рецепторов, связанных nAb = 3 [нМ] 3 [нМ] +1 к 10 [нМ] = от 25 до 75%.[6] Таким образом, даже несмотря на то, что соотношение между количеством нейтрализующих антител и вирусных частиц велико, такое большое количество антител необходимо для обеспечения связывания достаточного количества эпитопов (для некоторых противовирусных препаратов требуется еще более высокое соотношение, как показано в приложении SI ).

Помимо гуморального звена иммунного ответа, Т-клетки также являются неотъемлемой частью нацеливания вирусных антигенов. Хотя в тяжелых случаях COVID-19, как правило, наблюдается более низкая концентрация Т-клеток в крови, в них содержится более высокая фракция Т-лимфоцитов, специфичных для SARS-CoV-2, чем в легких случаях COVID-19 (50).Здесь Т-клетки, специфичные для SARS-CoV-2, обозначают Т-клетки, которые показали маркеры активации и пролиферации после стимуляции пулами пептидов SARS-CoV-2 (50). Мы можем использовать концентрации клеток CD4 + и CD8 + в крови в сочетании с их долей клеток, специфичных для SARS-CoV-2 (50), для оценки от одного до двух клеток CD4 + на мкл и от 0,2 до 0,3 клеток CD8 + на мкл, специфичных для SARS. -CoV-2 у выздоравливающих пациентов и в тяжелых случаях. Предполагая, что объем крови пациента составляет ~ 5 л и что в крови находится от 1 до 2% лимфоцитов (35), мы оцениваем, что в тяжелых случаях имеется до 10 ⁹ Т-лимфоцитов, специфичных для SARS-CoV-2, с неизвестная фракция, обнаруженная в инфицированной ткани, или одна на от 1 до 100 вирусных частиц на пике инфекции, и от 10 ² до 10 ⁴ таких Т-клеток на инфицированную клетку.

В наших сравнениях мы обычно полагаемся на наши оценки характеристических значений пиковой вирусной нагрузки у инфицированных лиц, которые соответствуют центру распределения измеренных значений (в частности, межквартильному диапазону — между квантилями 25% и 75%). Однако важно отметить, что существует высокая степень вариабельности вирусной нагрузки, превышающая шесть порядков, как видно из образцов, взятых из верхних дыхательных путей (51). Этот широкий разброс отражает разницу между людьми, а также различия в вирусной нагрузке в результате прогрессирования инфекции у инфицированного человека (52).Таким образом, крайние случаи могут превышать межквартильный диапазон, обеспечиваемый дополнительными двумя порядками величины, достигая значений 10 ¹³ вирусных частиц у одного человека на пике инфекции, в то время как до 10% клеток экспрессируют как ACE2, так и TMPRSS2. инфицированы. Изменение количества вирионов в зависимости от тяжести заболевания и его исхода подробно описано в Приложении SI . Также важно отметить, что вирусная нагрузка в различных тканях организма-хозяина изменяется на протяжении всей инфекции, при этом некоторые ткани, вероятно, инфицированы на ранней стадии, а другие — на более поздней стадии инфекции (53).

Другой способ, которым мы можем использовать наши оценки для получения информации, — это взять глобальный взгляд и экстраполировать числа, наблюдаемые у одного инфицированного человека, на все население. Например, мы можем оценить количество вирусных частиц, находящихся у всех инфицированных людей в данный момент времени. Общее количество вирусных частиц на пике инфицирования, как показано выше, составляет от 10 ⁹ до 10 ¹¹ вирусных частиц (этот диапазон соответствует диапазону от 25 до 75 процентилей).Поскольку вирусные нагрузки людей распределены примерно по логарифмически-нормально (17), среднее арифметическое числа вирусных частиц на пике инфицирования будет на верхнем пределе диапазона, даже за пределами 75-го процентиля (от 10 ¹¹ до 10 ¹² частиц). После пика инфекции наблюдается быстрое падение вирусной нагрузки; таким образом, в общем количестве вирусных частиц преобладают инфицированные люди, близкие к пику заражения (в пределах от 1 дня до 2 дней). Предполагая, что на протяжении большей части течения пандемии было в общей сложности от 1 миллиона до 10 миллионов инфицированных людей во всем мире в любой момент времени, близких к пику инфицирования (включая необнаруженных; подробности см. В приложении SI ) (54) , мы получаем в общей сложности от 10 ¹⁷ до 10 ¹⁹ вирусных частиц или от 10 ¹³ до 10 ¹⁵ инфекционных единиц в любой момент времени.Точно так же среднее арифметическое количество частиц, образующихся в ходе инфекции у среднего человека, составляет от 10 ¹² до 3 × 10 ¹³ вирусных частиц (N ¯ вирусных частиц, образующихся на человека), или от 10 ⁸ до 3 × 10 ⁹ инфекционных единиц (подробный вывод диапазона неопределенности см. В приложении SI ).

Эти оценки можно контекстуализировать с точки зрения абсолютной массы. Каждый вирион имеет массу ≈1 фг (5). Следовательно, даже когда тело несет от 10 ⁹ до 10 ¹¹ вирусных частиц, они имеют массу всего от 1 мкг до 100 мкг, то есть от 1 до 100 раз меньше массы макового семени.Общая масса вирионов, находящихся в человечестве в данный момент времени, составляет от 0,1 кг до 10 кг. Кроме того, используя общее количество вирусных частиц, образовавшихся во время инфекции, мы можем получить общую массу всех вирусных частиц SARS-CoV-2, когда-либо образовавшихся во время этой текущей пандемии (концентрируясь на людях, которые, как мы обнаружили, в настоящее время преобладают над резервуарами животных. ). Мы предполагаем, что общее число инфицированных людей будет в диапазоне от 0,5 до 5 миллиардов человек, что представляет собой оптимистические и пессимистические сценарии будущего пандемии (подробности см. В приложении SI ).Чтобы рассчитать общее количество вирионов, которые будут продуцированы к концу пандемии, мы умножаем общее количество инфицированных людей на общее количество вирусных частиц, продуцируемых при заражении среднего человека (что является средним арифметическим распределение по людям). Затем мы умножаем это число на среднюю массу одного вириона, чтобы найти общую массу вирусных частиц, производимых во всем мире для такой широко распространенной инфекции (подробности оценки неопределенности см. В Приложении SI ), Девинфицированных людей × Mвирусных частиц × N¯viral частиц, произведенных на человека = количество произведенных вирусных частиц 0.5–5 × 109 человек × 10–18 кг на вирусную частицу × 1012–3 × 1013 вирусных частиц на человека = 103–105 кг. [7] Наконец, мы используем наши оценки общего количества вирусов в инфицированном человеке для изучить эволюцию SARS-CoV-2 и, в частности, оценить скорость появления новых вариантов. Изучая генетическое разнообразие SARS-CoV-2, мы можем определить два разных показателя разнообразия. Во-первых, это разнообразие генетической линии вирионов — от наследственного штамма в Ухане до циркулирующих в настоящее время вирионов.Во-вторых, это разнообразие в популяции вирионов, например, в популяции вирионов, присутствующих в организме инфицированного человека. Мы начинаем с вычисления среднего числа мутаций, накопленных в определенной линии предков вирионов, ведущих от начала вирусной репликации в хозяине до конца инфекции хозяина. В этих расчетах мы полагаемся на оценки скорости мутаций на цикл репликации на сайт (3 × 10 ^–6 нуклеотидов ^–1 на цикл), которые были измерены для MHV, другого бета-коронавируса (5).Мы также предполагаем, что каждый человек-хозяин инфицирован несколькими инфекционными единицами (55–57), и используем расчетный выход от ~ 10 до 100 инфекционных единиц на клетку. Поэтому предполагается, что каждый цикл инфекции производит от 10 до 100 инфекционных единиц, которые, в свою очередь, продолжают инфицировать другие клетки. Как указано выше, существует от 3 × 10 ⁵ до 3 × 10 ⁸ инфекционных единиц, образующихся в ходе инфекции. Предполагая экспоненциальный рост, весь курс инфекции займет от трех до семи циклов репликации вируса (рис.3 А ). Поскольку геном SARS-CoV-2 имеет длину 30000 нуклеотидов (нт), мы можем вычислить ожидаемое количество мутаций, накапливающихся в вирусе, который является продуктом трех-семи циклов репликации, используя частоту мутаций за цикл, 3 × 104. от × 3 до 7 циклов на инфекцию × 3 × 10-6 мутаций на единицу на цикл ≈ 0,5 мутаций на инфекцию. [8] Следовательно, если мы будем отслеживать единственную ветвь вирионов с момента их начала репликации в организме до конца инфекции, эта линия будет накапливаться в диапазоне 0.В среднем от 1 до 1 мутации по всему геному (рис. 3 A ). Учитывая, что среднее время между последовательными инфекциями, известное как интервал между поколениями, составляет от 4 до 5 дней, мы можем оценить общую скорость ≈3 мутации в месяц в течение эпидемии (рис. 3 B ). Это согласуется с эмпирическими значениями, наблюдаемыми во время пандемии SARS-CoV-2, составляющими около 10 ^-3 нт ^-1 yr ^-1 (58, 59), также известной как скорость эволюции.Скорость эволюции оценивается по наблюдаемой скорости накопления мутаций в секвенированных геномах в разные моменты времени в течение пандемии с использованием реконструкции филогенетических деревьев (59). Следовательно, он включает как скорость накопления нейтральных мутаций, так и эффекты естественного отбора. Эта расчетная скорость эволюции соответствует количеству мутаций, наблюдаемых в вариантах, существующих сегодня, примерно через год после начала пандемии, большинство из которых содержат от 20 до 30 мутаций.Крайние примеры с точки зрения количества мутаций вариантов, таких как B.1.1.7, накопили ближе к 40 мутациям по сравнению с первыми изолированными штаммами.

Взаимосвязь между количеством вирионов, продуцируемых у инфицированного человека, и развитием SARS-CoV-2. Мы используем наши оценки для общего количества вирионов, продуцируемых во время инфекции, а также других эпидемиологических и биохимических характеристик SARS-CoV-2, чтобы оценить скорость накопления мутаций у инфицированного хозяина ( A ) и в популяции ( В ).Мы рассматриваем как эволюцию по определенной генетической линии вирионов, так и разнообразие в популяции вирионов — либо внутри инфицированного хозяина ( A ), либо внутри всей популяции ( B ). Кроме того, мы смотрим на мутацию de novo, генерируемую и передаваемую вновь инфицированным, в сравнении со всеми возможными одноосновными мутациями ( C ).

Мы можем использовать наши оценки частоты вирусных мутаций, чтобы оценить ожидаемую скорость появления конкретной мутации одного основания.Рассмотрим пример замены одного нуклеотида, приводящего к мутации E484K, в которой глутамат (E) в положении 484 заменен на лизин (K). Эта мутация требует определенной замены в определенном месте: первое основание кодона должно измениться с G на A. Поскольку каждый нуклеотид может мутировать на три других (например, G может стать A, T или C), а геном содержит 30 000 нуклеотидов, существует ≈100000 возможных однонуклеотидных замен в геноме SARS-CoV-2. Как было сделано выше, около 0.В каждом цикле инфицирования хозяина накапливается 5 мутаций. Не принимая во внимание эффекты отбора (т. Е. Предполагая, что мутантные вирионы одинаково способны к инфицированию и размножению) или различные шансы мутации среди нуклеотидов, мы ожидаем, что такая специфическая мутация будет наблюдаться в одной из каждых ∼200000 инфекций. . В течение последних месяцев в мире ежедневно выявлялись сотни тысяч случаев заболевания, и многие другие случаи, вероятно, остались неустановленными.Действительно, как показано на рис. 3 C , расчетное количество мутаций, генерируемых ежедневно (от 10 ⁵ до 10 ⁶ мутаций в день), вероятно, превышает общее количество возможных однонуклеотидных замен в SARS-CoV-2. геном (≈10 ⁵ замен), предполагая от 0,3 миллиона до 3 миллионов новых случаев в день во всем мире. Таким образом, по нашим оценкам, каждая базовая мутация генерируется de novo и ежедневно передается новому хозяину SARS-CoV-2 где-нибудь в мире.

Помимо рассмотрения конкретной линии вирусов SARS-CoV-2, мы также можем учитывать генетическое разнообразие на уровне популяции и оценивать общую изменчивость по всему репертуару инфекционных единиц, образующихся в течение одного курса инфекции. По нашим оценкам, от 3 × 10 ⁵ до 3 × 10 ⁸ инфекционных единиц образуются во время инфекции, каждая из которых является результатом линии предков и мутаций, мы ожидаем, что в целом будет примерно от 10 ⁵ до 10 ⁸ мутаций во всех инфекционных единицах.Некоторые из этих мутаций, которые произошли в ранних циклах, появятся у многих более поздних потомков внутри хозяина, в то время как мутации, возникшие в самом последнем цикле, появятся только в одном вирусном геноме. Поскольку геном SARS-CoV-2 состоит из 30 000 нуклеотидов, мутации от 10 ⁵ до 10 ⁸ во всех вирионах, образующихся в ходе одной инфекции, вероятно, охватывают все возможные одиночные замены нуклеотидов (рис. 3 A). ). Они даже охватывают значительную часть возможных пар однонуклеотидных замен.Если мы посмотрим глобально на все количество инфекционных единиц SARS-CoV-2, присутствующих в настоящее время в инфицированной человеческой популяции, которое, как мы оценили выше, составляет от 10 ¹³ до 10 ¹⁵ , мы ожидаем, что каждая комбинация двух нуклеотидных замен и многие, хотя и не все, три нуклеотидные замены будут присутствовать по крайней мере в одной инфекционной единице (рис. 3 B ).

Такое большое генетическое разнообразие может наивно предполагать, что полезные мутации быстро захватят популяцию из-за естественного отбора, но есть несколько факторов, замедляющих скорость отбора.Эти факторы включают эпистаз, явление, при котором одна мутация становится полезной только тогда, когда другие специфические мутации произошли ранее. Другой ключевой фактор — это генетическое «узкое место», возникающее при передаче вирионов между инфицированными людьми. Ожидается, что эти узкие места замедлят отбор, поскольку лишь крошечная часть разнообразия, генерируемого хозяином, передается будущим поколениям (55⇓ – 57). Такое количественное понимание позволяет сфокусировать внимание на случаях, в которых отбор может происходить в течение значительного времени без узких мест, например, в случае длительных и стойких инфекций, например, у пациентов с ослабленным иммунитетом (60–62).Таким образом, мы заключаем, что тщательный учет количества вирионов может дать представление о процессе вирусной эволюции внутри и между хозяевами.

Одна из сильных сторон целостного количественного анализа, подобного тому, что мы провели здесь, — это его способность выявить интересные «причуды», которые иначе были бы неуловимы. Одним из таких наблюдений является отношение ∼10 ⁴ между копиями РНК, измеренными с помощью ОТ-ПЦР, и количеством инфекционных единиц, измеренных в TCID ₅₀ . Соотношения порядка от 10 ³ до 10 ⁴ между вирусными частицами и БОЕ наблюдались в вирусах животных, таких как полиовирус и папилломавирус (63).Наивно, такое соотношение предполагает, что только 0,01% продуцируемых вирионов действительно заразны. Это соотношение означает, что SARS-CoV-2 не очень эффективен в производстве инфекционного потомства. Хотя у нас нет четкого объяснения такой кажущейся низкой эффективности, есть несколько возможных факторов, которые повлияют на это соотношение. Во-первых, измерение копий РНК может не соответствовать напрямую фактическим вирионам, но также позволяет измерять голую вирусную РНК. Во-вторых, хотя TCID ₅₀ является наиболее широко доступным тестом для измерения инфекционного титра, он может неточно отражать фактическое количество инфекционных вирионов, например, потому что условия в анализе могут быть неоптимальными для инфекции SARS-CoV-2.Другая возможность состоит в том, что многие вирионы неинфекционны из-за нейтрализующего эффекта связывающих антител, и, таким образом, соотношение может отражать эффект иммунного ответа и изменяться в течение периода инфекции.

Помимо выявления этих количественных аспектов, целостный анализ позволяет нам выявить основные пробелы в знаниях в доступной литературе. Например, выход вирионов на инфицированную клетку известен только из нескольких исследований различных видов бета-коронавируса, проведенных более 40 лет назад (22, 23).Точно так же измерения скорости мутаций на нуклеотид за цикл в SARS-CoV-2 представляют большой интерес, но отсутствуют. Как обсуждалось выше, количественная взаимосвязь между копиями вирусной РНК, вирусными частицами и инфекционными единицами не полностью охарактеризована для SARS-CoV-2, и, таким образом, дальнейшие исследования могут помочь лучше ограничить и объяснить различия в значениях. Кроме того, модель, описывающая количественную взаимосвязь между производством антител и показателями инфекции, поможет количественно проверить представленные здесь оценки.

Установление оценок общего количества и массы вирионов SARS-CoV-2 у инфицированных людей позволяет нам связать воедино различные аспекты пандемии, от иммунологии до эволюции, и выявить возникающие закономерности и взаимосвязи, которые не очевидны. Мы надеемся, что наличие более качественной количественной информации о процессе заражения на клеточном уровне, на уровне внутри хоста и на уровне между хостами предоставит исследователям более совершенные инструменты для борьбы с распространением COVID-19 и понимания его эволюции, включая рост числа вызывающих озабоченность вариантов. .Характеристики регулирующего клапана

| Спиракс Сарко

Примеры этих и присущих им характеристик показаны на рисунках 6.5.1 и 6.5.2.

Характеристика быстрого открывания

Плунжер клапана с характеристикой быстрого открывания дает большое изменение расхода при небольшом подъеме клапана из закрытого положения. Например, подъем клапана на 50% может привести к площади проходного отверстия и расходу до 90% от его максимального потенциала.

Клапан, использующий этот тип заглушки, иногда упоминается как имеющий характеристику «вкл. / Выкл.».

В отличие от линейных и равнопроцентных характеристик, точная форма кривой быстрого открытия не определяется стандартами. Следовательно, два клапана, один из которых обеспечивает 80% -ный поток для 50% подъема, а другой 90% -ный поток для 60% подъема, могут оба рассматриваться как имеющие характеристику быстрого открытия.

Быстро открывающиеся клапаны, как правило, имеют электрический или пневматический привод и используются для управления «включение / выключение».

Регулирующий клапан автоматического действия обычно имеет форму заглушки, аналогичную быстро открывающейся заглушке на Рисунке 6.5.1. Положение заглушки реагирует на изменения давления жидкости или пара в системе управления. Перемещение плунжера клапана этого типа может быть чрезвычайно малым по сравнению с небольшими изменениями в контролируемом состоянии, и, следовательно, клапан имеет по своей сути большой диапазон регулирования. Таким образом, плунжер клапана способен воспроизводить небольшие изменения расхода, и его не следует рассматривать как регулирующий клапан с быстрым открытием.

Линейная характеристика

Плунжер клапана с линейной характеристикой имеет такую ​​форму, что скорость потока прямо пропорциональна высоте подъема клапана (H) при постоянном перепаде давления. Линейный клапан достигает этого за счет наличия линейной зависимости между подъемом клапана и площадью проходного отверстия (см. Рисунок 6.5.3).

Например, при подъеме клапана 40% размер отверстия 40% позволяет пройти 40% полного потока.

Равнопроцентная характеристика (или логарифмическая характеристика)

Эти клапаны имеют форму плунжера клапана, так что каждое приращение подъема клапана увеличивает расход на определенный процент от предыдущего расхода.Связь между подъемом клапана и размером отверстия (и, следовательно, расходом) не линейная, а логарифмическая и математически выражается в уравнении 6.5.1:

Пример 6.5.1

Максимальный расход через регулирующий клапан с равнопроцентной характеристикой составляет 10 м³ / ч. Если клапан имеет диапазон изменения 50: 1 и подвергается воздействию постоянного перепада давления, используя уравнение 6.5.1, какое количество будет проходить через клапан с подъемом 40%, 50% и 60% соответственно?

Увеличение объемного расхода через этот тип регулирующего клапана увеличивается на равный процент за одинаковое приращение движения клапана:

• Когда клапан открыт на 50%, он проходит 1.414 м3 / ч, что на 48% больше по сравнению с расходом 0,956 м3 / ч, когда клапан открыт на 40%.
• Когда клапан открыт на 60%, он пропускает 2,091 м³ / ч, что на 48% больше по сравнению с расходом 1,414 м³ / ч, когда клапан открыт на 50%.

Видно, что (при постоянном перепаде давления) для любого увеличения подъема клапана на 10% происходит увеличение расхода через регулирующий клапан на 48%. Это всегда будет иметь место для равнопроцентного клапана с диапазоном изменения 50. Для интереса, если клапан имеет диапазон изменения 100, инкрементное увеличение расхода для 10% -ного изменения подъема клапана составляет 58%.

В таблице 6.5.1 показано, как изменение расхода изменяется в диапазоне подъема клапана для равнопроцентного клапана в Примере 6.5.1 с диапазоном изменения 50 и постоянным перепадом давления.

Иногда используются некоторые другие характеристики клапана, такие как параболическая, модифицированная линейная или гиперболическая, но наиболее распространенными типами на производстве являются быстро открывающиеся, линейные и равнопроцентные.

Согласование характеристики клапана с установочной характеристикой

Каждое приложение будет иметь уникальную характеристику установки, которая связывает поток жидкости с потребностью в тепле.Перепад давления на клапане, регулирующем поток теплоносителя, также может изменяться:

• В водяных системах характеристика насоса означает, что по мере уменьшения расхода давление на входе клапана увеличивается (см. Пример 6.5.2 и Модуль 6.3).
• В системах регулирования температуры пара падение давления на регулирующем клапане намеренно изменяется для удовлетворения необходимой тепловой нагрузки.

Характеристики регулирующего клапана, выбранного для применения, должны обеспечивать прямую взаимосвязь между открытием клапана и расходом на максимально возможной длине хода клапана.

В этом разделе будут рассмотрены различные варианты характеристик клапана для управления водяными и паровыми системами. Как правило, линейные клапаны используются для водных систем, в то время как паровые системы, как правило, работают лучше с равным процентным соотношением клапанов.

1. Система водяного отопления с трехходовым клапаном

В водных системах, где постоянный расход воды смешивается или отводится трехходовым клапаном в сбалансированный контур, потеря давления на клапане поддерживается как можно более стабильной для поддержания баланса в системе .

Заключение
— Лучшим выбором для этих приложений обычно является клапан с линейной характеристикой. Из-за этого установленные и собственные характеристики всегда схожи и линейны, и коэффициент усиления в контуре управления будет ограничен.

2. Система контроля уровня котловой воды — водопровод с двухходовым клапаном
клапан двухходовой клапан

В системах этого типа (пример показан на рис. 6.5.6), где двухходовой регулирующий клапан питательной воды изменяет расход воды, перепад давления на регулирующем клапане будет изменяться в зависимости от расхода.Это изменение вызвано:

• Характеристика насоса. По мере уменьшения расхода увеличивается перепад давления между насосом и котлом (это явление более подробно обсуждается в Модуле 6.3).
• Сопротивление трения трубопровода изменяется в зависимости от расхода. Напор, потерянный на трение, пропорционален квадрату скорости. (Этот феномен более подробно обсуждается в Модуле 6.3).
• Давление в котле будет изменяться в зависимости от нагрузки пара, типа системы управления горелкой и режима ее управления.

Пример 6.5.2 Выберите и размер клапана питательной воды на Рисунке 6.5.6

В упрощенном примере (который предполагает постоянное давление в котле и постоянные потери на трение в трубопроводе) котел рассчитан на производство 10 тонн пара в час. Рабочие характеристики питательного насоса котла приведены в таблице 6.5.2 вместе с результирующим перепадом давления (ΔP) на клапане питательной воды при различных расходах при максимальном требуемом потоке питательной воды 10 м³ / ч и ниже.

Примечание: Клапан ΔP представляет собой разницу между давлением нагнетания насоса и постоянным давлением котла 10 бар изб. Обратите внимание, что давление нагнетания насоса будет падать по мере увеличения расхода питательной воды. Это означает, что давление воды перед клапаном питательной воды также падает с увеличением расхода, что влияет на соотношение между падением давления и расходом через клапан.

Из таблицы 6.5.2 можно определить, что падение давления нагнетания насоса составляет примерно 26% от холостого хода до полной нагрузки, но падение перепада давления на клапане питательной воды намного больше и составляет 72%.Если при выборе клапана не учитывать падающий перепад давления на клапане, размер клапана может быть заниженным.

Как описано в Модулях 6.2 и 6.3, пропускная способность клапана обычно измеряется в единицах Kv. Более конкретно, Kvs относится к площади прохода клапана при полностью открытом состоянии, в то время как Kvr относится к площади прохода клапана в соответствии с требованиями применения.

Учтите, составляет ли проходное сечение полностью открытого клапана с Kvs 10 100%.Если клапан закрывается так, что площадь прохода составляет 60% от полностью открытой площади прохода, Kvr также составляет 60% от 10 = 6. Это применимо независимо от внутренней характеристики клапана. Скорость потока через клапан при каждом отверстии будет зависеть от перепада давления в данный момент.

Используя данные в таблице 6.5.2, требуемую пропускную способность клапана, Kvr, можно рассчитать для каждого приращения расхода и перепада давления клапана с помощью уравнения 6.5.2, которое выводится из уравнения 6.3.2. как фактическая пропускная способность клапана, необходимая для установки, и, если ее построить в зависимости от требуемого расхода, полученный график можно назвать «кривой установки».

В условиях полной нагрузки, из таблицы 6.5.2:

Требуемый поток через клапан = 10 м³ / ч

ΔP через клапан = 1,54 бар

Из уравнения 6.5.2:

ΔP через клапан = 1,54 бар

Из уравнения 6.5.2: бар

Взяв расход клапана и ΔP клапана из таблицы 6.5.2, Kvr для каждого приращения можно определить из уравнения 6.5.2; и они приведены в таблице 6.5.3.

Построение монтажной кривой

Квр 8.06 удовлетворяет условию максимального расхода 10 м3 / ч для этого примера.

Кривая установки может быть построена путем сравнения расхода с Kvr, но обычно удобнее просматривать кривую установки в процентах. Это просто означает процентное отношение Kvr к Kvs, или, другими словами, процент фактической площади прохода по отношению к полной открытой площади прохода.

Для этого примера: Кривая установки построена с использованием отношения Kvr при любой нагрузке относительно Kvs, равного 8.06. Клапан с Kvs 8,06 будет иметь «идеальный размер» и будет описывать монтажную кривую, как указано в таблице 6.5.4 и показано на рисунке 6.5.7. Эту монтажную кривую можно представить как пропускную способность клапана идеального размера для этого примера.

Видно, что, поскольку клапан имеет «идеальный размер» для этой установки, максимальный расход достигается, когда клапан полностью открыт.

Однако выбирать клапан идеального размера маловероятно и нежелательно.На практике выбранный клапан обычно будет, по крайней мере, на один размер больше и, следовательно, будет иметь Kvs больше, чем Kvr установки.

Поскольку клапан с Kvs 8,06 коммерчески недоступен, следующий более крупный стандартный клапан будет иметь Kvs 10 с номинальными соединениями DN25.

Интересно сравнить линейные и равнопроцентные клапаны, имеющие Kvs 10, с кривой установки для этого примера.

Рассмотрим клапан с линейной характеристикой

Клапан с линейной характеристикой означает, что соотношение между подъемом клапана и площадью проходного отверстия является линейным.Следовательно, и площадь прохода, и высота подъема клапана при любых условиях потока — это просто Kvr, выраженное как пропорция Kvs клапана. Например:

Из таблицы 6.5.4 видно, что при максимальном расходе 10 м³ / ч Kvr составляет 8,06. Если линейный клапан имеет Kvs 10, чтобы клапан удовлетворял требуемому максимальному расходу, клапан поднимется:

Используя ту же процедуру, для линейного клапана можно определить размер отверстия и высоту подъема клапана, необходимые при различных расходах, как показано в Таблице 6.5.5.

Для равнопроцентного клапана потребуется точно такая же площадь прохода, чтобы обеспечить такой же максимальный расход, но его подъем будет отличаться от подъема линейного клапана.

Рассмотрим клапан с равнопроцентной характеристикой.
Учитывая диапазон регулирования клапана 50: 1, τ = 50, подъем (H) можно определить с помощью уравнения 6.5.1:

Процент подъема клапана обозначается уравнением 6.5.3.

Поскольку объемный расход через любой клапан пропорционален площади проходного отверстия, уравнение 6.5.3 можно изменить для обеспечения равнопроцентного подъема клапана с точки зрения площади прохода и, следовательно, Kv.

Это показано уравнением 6.5.4.

Как уже было рассчитано, Kvr при максимальном расходе 10 м³ / ч составляет 8,06, а Kvs клапана DN25 составляет 10. Таким образом, используя уравнение 6.5.4, требуемый подъем клапана при полной нагрузке составляет:
, следовательно :

Используя ту же процедуру, подъем клапана, необходимый при различных расходах, может быть определен из уравнения 6.5.4 и приведен в таблице 6.5.6.

Сравнение линейных и равнопроцентных клапанов для этого приложения

Результирующая кривая приложения и кривые клапана для приложения в Примере 6.5.2 как для линейных, так и для равнопроцентных собственных характеристик клапана показаны на рисунке 6.5.8.

Обратите внимание, что равнопроцентный клапан имеет значительно больший подъем, чем линейный клапан, для достижения той же скорости потока. Также интересно видеть, что, хотя каждый из этих клапанов имеет Kvs больше, чем у «клапана идеального размера» (который дает кривую установки), равнопроцентный клапан дает значительно больший подъем, чем кривая установки.Для сравнения: линейный клапан всегда имеет более низкий подъем, чем монтажная кривая.

Закругленный характер кривой для линейного клапана обусловлен перепадом давления, падающим на клапане по мере увеличения потока. Если бы давление насоса оставалось постоянным во всем диапазоне расходов, кривая установки и кривая линейного клапана были бы прямыми линиями.

Наблюдая за кривой для равнопроцентного клапана, можно увидеть, что, хотя линейная зависимость не достигается на протяжении всего его хода, она превышает 50% расхода.

Равнопроцентный клапан дает преимущество перед линейным клапаном при малых расходах. Представьте, что при расходе 1 м3 / ч 10% линейный клапан поднимает только примерно 4%, тогда как равнопроцентный клапан поднимает примерно 20%. Хотя площадь прохождения отверстий обоих клапанов будет абсолютно одинаковой, форма плунжера клапана с равным процентным соотношением означает, что он работает дальше от своего седла, что снижает риск повреждения при ударе между плунжером клапана и седлом из-за быстрого снижения нагрузки. при малых расходах.

Равнопроцентный клапан увеличенного размера по-прежнему будет обеспечивать хороший контроль во всем диапазоне, тогда как линейный клапан увеличенного размера может работать менее эффективно, вызывая быстрые изменения расхода при небольших изменениях подъемной силы.

Заключение — В большинстве случаев клапан с равнопроцентным распределением обеспечивает хорошие результаты и очень устойчив к завышению размеров. Он будет предлагать более постоянный коэффициент усиления при изменении нагрузки, помогая обеспечить более стабильный контур управления в любое время. Однако это видно из рисунка 6.5.8, что, если линейный клапан имеет правильный размер, он будет отлично работать в этом типе применения воды.

3. Регулирование температуры пара с помощью двухходового клапана

В теплообменниках, в которых в качестве первичного нагревающего агента используется пар, регулирование температуры достигается путем изменения потока пара через двухходовой регулирующий клапан, чтобы соответствовать скорости, с которой пар конденсируется на поверхностях нагрева. Этот изменяющийся поток пара изменяет давление (и, следовательно, температуру) пара в теплообменнике и, следовательно, скорость передачи тепла.

Пример 6.5.3

В конкретном процессе теплообмена пар-вода предлагается, чтобы:

• Вода нагревается от 10 ° C до постоянной 60 ° C.
• Расход воды варьируется от 0 до 10 л / с (кг / с).
• При полной нагрузке в змеевиках теплообменника требуется пар при давлении 4 бара абс.
• Общий коэффициент теплопередачи (U) составляет 1 500 Вт / м2 ° C при полной нагрузке и уменьшается на 4% на каждые 10% падения расхода вторичной воды.

Используя эти данные и применяя правильные уравнения, можно определить следующие свойства:

• Площадь теплопередачи для максимальной нагрузки. Только после того, как это будет установлено, можно будет найти следующее:
• Температура пара при различных тепловых нагрузках.
• Давление пара при различных тепловых нагрузках.

При максимальной нагрузке:

Тепловая нагрузка определяется по уравнению 2.6.5:

• Найдите площадь теплопередачи, необходимую для максимальной нагрузки.

Площадь теплопередачи (A) может быть определена из уравнения 2.5.3:

На данном этапе ΔTLM неизвестно, но может быть рассчитано на основе температур первичного пара и вторичной воды с использованием уравнения 2.5.5.

• Найдите логарифмическую разницу температур.

ΔTLM может быть определено из уравнения 2.5.5:

Найдите условия при других тепловых нагрузках при снижении расхода воды на 10%:

Если расход воды падает на 10% до 9 кг / с, тепловая нагрузка уменьшается до:

Q̇ = 9 кг / с x (60–10 ° C) x 4.19 кДж / кг ° C = 1885,5 кВт

Начальное значение «U» 1500 Вт / м2 ° C снижено на 4%, поэтому требуемая температура в паровом пространстве может быть рассчитана по уравнению 2.5.3:

• Найдите температуру пара при этой пониженной нагрузке.

Если ΔTLM = 100 ° C и T1, T2 уже известны, то Ts может быть определено из уравнения 2.5.5:

Давление насыщенного пара для 137 ° C составляет 3,32 бар абс. (По данным паровых таблиц Spirax Sarco).

При 3,32 бар абс., ​​Hfg = 2153,5 кДж / кг, следовательно, из уравнения 2.8.1:

Используя эту процедуру, можно определить набор значений в рабочем диапазоне теплообменника, как показано в таблице 6.5.7.

Если давление пара, подаваемого в регулирующий клапан, равно 5,0 бар абс. И используется информация о давлении пара и расходе пара из таблицы 6.5.7; Kvr можно рассчитать по уравнению 6.5.6, которое выводится из формулы расхода пара, уравнение 3.21.2.

Используя эту процедуру, можно определить Kvr для каждого приращения расхода, как показано в таблице 6.5.8.

Кривая установки также может быть определена путем рассмотрения Kvr при всех нагрузках в сравнении с Kvs «идеального размера», равным 69,2.

Kvr 69,2 удовлетворяет максимальному вторичному потоку 10 кг / с.

Таким же образом, как в Примере 6.5.2, кривая установки описывается путем принятия отношения Kvr при любой нагрузке относительно Kvs, равного 69.2.

Такой клапан будет иметь «идеальный размер» для примера и будет описывать монтажную кривую, как указано в таблице 6.5.8 и показано на рисунке 6.5.9.

Кривую установки можно представить как пропускную способность клапана, размер которой идеально соответствует требованиям приложения.

Можно видеть, что, поскольку клапан с Kvs 69,2 имеет «идеальный размер» для этого применения, максимальный расход достигается, когда клапан полностью открыт.

Однако, как в примере 6 определения размеров водяного клапана.5.2, нежелательно подбирать вентиль идеального размера. На практике всегда будет так, что выбранный клапан будет, по крайней мере, на один размер больше, чем требуется, и, следовательно, будет иметь Kvs больше, чем Kvr приложения.

Клапан с Kvs 69,2 не продается, а следующий более крупный стандартный клапан имеет Kvs 100 с номинальными соединениями DN80.

Интересно сравнить линейные и равнопроцентные клапаны, имеющие Kvs, равное 100, с кривой установки для этого примера.

Рассмотрим клапан с линейной характеристикой

Клапан с линейной характеристикой означает, что соотношение между подъемом клапана и площадью проходного отверстия является линейным. Следовательно, и площадь прохода, и высота подъема клапана при любых условиях потока — это просто Kvr, выраженное как пропорция Kvs клапана. Например.

При максимальном расходе воды 10 кг / с Квр парового клапана составляет 69,2. Kvs выбранного клапана составляет 100, следовательно, подъем: