Фотографии Салехарда

Салехард: Фото Погода Карта Авиабилеты Отели

Страны мираРоссияГородаСалехард

В данной подборке находится 35 фотографий Салехарда, его видов, домов и достопримечательностей, которые сделаны местными жителями, туристами и фотографами. Все фото городов и достопримечательностей России представлены в высоком качестве, мы надеемся, что это поможет Вам лучше узнать их.

вконтакте facebook twitter

Фото других городов России Фото Москвы Фото Санкт-Петербурга Фото Сочи Фото Тулы Фото Ярославля Фото Владимира Фото Воронежа Фото Екатеринбурга Фото Рязани Фото Твери Фото Севастополя Фото Дмитрова Фото Ростова Великого Фото Иваново Фото Орла Фото Находки Фото Белгорода Фото Брянска Фото Волгограда Фото Казани Фото Калуги Фото Краснодара Фото Липецка Фото Нижнего Новгорода Фото Пензы Фото Самары Фото Саратова Фото Смоленска Фото Тамбова Фото Челябинска Фото Анапы Фото Коломны Фото Южно-Сахалинска Фото Владивостока Фото Грозного Фото Ижевска Фото Костромы Фото Курска Фото Омска Фото Перми Фото Ростова-на-Дону Фото Уфы Фото Чебоксар Фото Читы Фото Керчи Фото Пушкина Фото Сергиева Посада Фото Мурома Фото Ейска Фото Абакана Фото Саранска Фото Долгопрудного Фото Балашихи Фото Иркутска Фото Кирова Фото Новосибирска Фото Оренбурга Фото Подольска Фото Ульяновска Фото Ессентуков Фото Магадана Фото Алушты Фото Мытищ Фото Красноярска Фото Тольятти Фото Хабаровска Фото Мышкина Фото Калининграда Фото Рыбинска Фото Ставрополя Фото Суздаля Фото Томска Фото Тюмени Фото Пятигорска Фото Ухты Фото Астрахани Фото Благовещенска Фото Мурманска Фото Новороссийска Фото Пскова Фото Улан-Удэ Фото Геленджика Фото Углича Фото Питкяранты Фото Архангельска Фото Барнаула Фото Вологды Фото Йошкар-Олы Фото Кемерово Фото Кургана Фото Магнитогорска Фото Нальчика Фото Сургута Фото Таганрога Фото Якутска Фото Симферополя Фото Балаково Фото Светлогорска Фото Орджоникидзе Фото Железноводска Фото Энгельса Фото Комсомольска-на-Амуре Фото Армавира Фото Владикавказа Фото Махачкалы Фото Норильска Фото Туапсе Фото Евпатории Фото Ялты Фото Торжка Фото Плеса Фото Александрова Фото Волгодонска Фото Ангарска Фото Братска Фото Набережных Челнов Фото Новокузнецка Фото Сызрани Фото Череповца Фото Судака Фото Великого Новгорода Фото Кисловодска Фото Калязина Фото Минеральных Вод Фото Ковров Фото Белокурихи Фото Переславля-Залесского Фото Сортавалы Фото Дербента Фото Петрозаводска Фото Сыктывкара Фото Феодосии Фото Новочеркасска Фото Выборга Фото Козельска Фото Элисты Фото Балаклавы Фото Фороса Фото Нижневартовска Фото Петропавловска-Камчатского Фото Печор Фото Салехарда Фото Тобольска Фото Валдая Фото Юрьева-Польского Фото Нижнего Тагила Фото Северодвинска Фото Анадыря Фото Задонска Фото Ханты-Мансийска Фото Приозерска Фото Воркуты Фото Темрюка Фото Дзержинска Фото Гатчины Фото Кронштадта Фото Елабуги Фото Великого Устюга Фото Майкопа Фото Старой Руссы Фото Миасса Фото Хасавюрта Фото Шлиссельбурга Фото Алупки Фото Бахчисарая Фото Петергофа Фото Палеха Фото Великих Лук Фото Балтийска Фото Игарки Фото Невьянска Фото Нерехты Фото Кидекши Фото Верхотурье Фото Щёлкино Фото Далматово Фото Осташкова Фото Гороховца Фото Уссурийска Фото Стерлитамака Фото Зеленоградска Фото Немана Фото Рославля

Салехард

Описание Фото Погода Карта Авиабилеты Отели

Смотрите также: Фото Фарерских островов, Города Фарерских островов, Либерия, Трейнта-и-Трес, Петропавловск-Камчатский, Горы Тянь-Шань, Елеонская гора

Подробности

Историческая справка

В 1595 году казаки основали на месте нынешнего Салехарда Обдорскую крепость или по-другому Острог. В 1635 году поселение стало называться Обдорской заставой. Это было самое северное поселение в Сибири. После того, как в 1807 году были убраны крепостные укрепления, обдорск стал обычным селом.

Он являлся центром Обдорской волости Березовского уезда Тобольской губернии до 1923 года. С ноября 1923 года Обдорск стал центром Обдорского района Уральской области. В 1930 году становится центром Ямальского национального округа, в 1933 — районным посёлком Салехард, а в 1938 году получает статус города.

В разные времена в город Салехард отправляли для отбывания ссылки. После революции там отбывали наказание многие церковные иерархи. В 1990 году Салехард включили в список исторических городов России.

Музейно-выставочный комплекс

В конце XVI века русские казаки прошли за Урал и построили на правобережье большой реки Обдорскую крепость. Название выбрали просто: «об» – по реке Обь, а словом «дор» коми обозначают «берег».

Со временем деревянные укрепления обросли избами, хозяйственными постройками, превратились в село Обдорск. Оно стало центром Обдорской волости Березовского уезда. Да, да – того самого Березова, где в ссылке закончил свои дни сподвижник Петра I Александр Меньшиков.

В 1807 году старую крепость за ненадобностью снесли. При впадении в Обь ее правого притока – реки Полуй осталось только разросшееся село.

Через сто лет игумен Иринарх, в миру Иван Семенович Шемановский, стал собирать обширные коллекции по этнографии. Они были посвящены истории и традициям коренных народов Тобольского Севера. Шемановский служил настоятелем церкви в Обдорске до 1910 года, а потом был переведен в Туркестан.

Когда случилась революция, он отрекся от сана и стал журналистом. Время смерти Шемановского обозначено не четко. Считается, что он погиб в 1922-1923 годах в Туркестане, во время гражданской войны.

20 июня 1933 года Обдорск поменял свое название и стал Салехардом. По-ненецки «сале-хард» – это «поселение на мысу». Через пять лет он получил статус города. Тогда здесь проживало чуть более 12 тысяч человек.

Несмотря на все катаклизмы истории, пожары, уникальные коллекции Шемановского не погибли и легли в основу городского музея. Сегодня крупный музейно-выставочный комплекс носит имя И. С. Шемановского. Это место, куда стараются попасть все туристы. В просторных залах собрано много предметов, которые относятся к исторической и доисторической эпохам освоения человеком Западной Сибири.

То, что люди жили в низовье Оби задолго до постройки Обдорска, известно давно. В фондах музея хранится мумия воина, который был захоронен в 1282 году. В одном из залов выставлена скульптура из рога оленя, вырезанная в I веке до нашей эры.

У туристов очень популярны фрагменты скелетов и бивней мамонтов, обнаруженные рядом с Салехардом. Одну из стеклянных витрин занимает мамонтенок «Люба». Отлично сохранившуюся мумию нашли в 2007 году в долине реке Юрибей. Посетители подолгу останавливаются возле целого скелета огромного мамонта, возраст которого превышает 17 тысяч лет.

В салехардском музее немало уникальных экспонатов, например, элегантное платье, вытканное хантами из волокон крапивы. Очень интересно изучать грамоты Обдорской управы XVII-XVIII веков и рассматривать парку селькупского шамана с подвесками XIX века.

В музейных залах хранятся документальные свидетельства о печально известной железной дороге «Чум-Салехард-Игарка». При строительстве этой северной магистрали погибли десятки тысяч заключенных. Сведений о разных периодах истории Салехарда много. Они хорошо систематизированы, проиллюстрированы старыми фотографиями и картинами местных художников.

Двери музея открыты каждый день, кроме понедельника. Он принимает посетителей со вторника по четверг с 10:00 до 19:00, по пятницам с 12:00 до 20:00, а в субботу и воскресенье с 11:00 до 18:00.

Обдорский городок (острог)

В 1595 году возник Обдорск, город для сбора ясака и контроля над вывозом пушнины. Сейчас он расположен в черте города Салехарда, и стал археологическим памятником. На этом месте велись раскопки, разведочные работы, собирались археологические материалы.

Выявлены культурные слои энеолита, раннего железного века, средневековья и нового времени. Во время крупных раскопок в 2004 и 2005 годах, были обнаружен дом и связанные с ним сооружения и укрепления. Затем, в 2006 году, острог был реконструирован, сейчас открыт для посещения. Острожная крепость построена без единого гвоздя, по старинной технологии.

Дмрв бош 116 таблица применяемости

Как проверить датчик массового расхода воздуха

Поскольку механическими датчиками мы уже не пользуемся, а пользуемся только термоэлектрическими, то и будем замерять электрические параметры датчика для его проверки. Хотя самый детский способ проверки датчика — на холостых оборотах просто снять колодку с разъема ДМРВ. Как только колодка отключается, ЭБУ теряет из поля зрения датчик и подает сигнал об аварийной работе, а сам тем временем ориентируется на показания датчика угла положения заслонки. В этот момент можно выяснить, работает ДМРВ, или нет. После отключения колодки двигатель может начать работать с перебоями и холостые будут плавать. На прогретом моторе можно проехать несколько километров с отключенным датчиком. Если появилась тяга и визуально возросла мощность, датчик непригоден к использованию.

Также проверку можно осуществить замером сигнала на крайнем правом проводе. Если датчик работает, напряжение на ножке будет в пределах 1-1,5 В. Если показания выше, датчик неисправен и подлежит замене или промывке. Так простыми путями можно предварительно без диагностического оборудования определить неисправность ДМРВ. Не пачкайте датчик, и удачных всем дорог!

Взаимозаменяемость

Данный вопрос довольно актуален, особенно принимая во внимание стоимость оригинальных изделий импортного автопрома. Но здесь не все так просто, приведем пример

В первых серийных моделях горьковского автозавода на инжекторные волги устанавливался ДМРВ БОШ (Bosh). Несколько позже импортные датчики и контролеры заменили отечественные изделия.

А –импортный нитевой ДМРВ производства Bosh (pbt-gf30) и его отечественные аналоги В — АОКБ «Импульс» и С – АПЗ

Конструктивно эти изделия практически не отличались за исключением нескольких конструктивных особенностей, а именно:

• Диаметр провода, используемого в проволочном терморезисторе. У бошевских изделий Ø 0,07 мм, а у отечественной продукции – Ø0,10 мм.
• Способ крепления провода, он отличается типом сварки. У импортных датчиков это контактная сварка, у отечественных изделий – лазерная.
• Форма нитевого терморезистора. У Bosh он имеет П-образную геометрию, АПЗ выпускает приборы с V-образной нитью, изделия АОКБ «Импульс» отличаются квадратной формой подвески нити.

Все приведенные в качестве примера датчики были взаимозаменяемые, пока Горьковский автозавод не перешел на пленочные аналоги. Причины перехода были описаны выше.

Пленочный ДМРВ Сименс (Simens) для ГАЗ 31105

Приводить отечественный аналог изображенному на рисунке датчику не имеет смысла, поскольку внешне он практически не отличается.

Следует отметить, что при переходе с нитевых приборов на пленочные, скорее всего, потребуется менять всю систему, а именно: сам датчик, соединительный провод от него к ЭБУ, и, собственно сам контролер. В некоторых случаях контроль может быть адаптирован (перепрошит) под работу с другим датчиком. Такая проблема связана с тем, что большинство нитевых расходомеров посылают аналоговые сигналы, а пленочные – цифровые.

Следует отметить, что на первые серийные автомобили ВАЗ с инжекторным двигателем устанавливался нитевой ДМРВ (производства GM) с цифровым выходом, в качестве примера можно привести модели 2107, 2109, 2110 и т.д. Сейчас в них устанавливается ДМРВ БОШ 0 280 218 004.

Для подбора аналогов можно воспользоваться информацией с официальных источников, или тематических форумов. Для примера ниже представлена таблица взаимозаменяемости ДМРВ для автомобилей ВАЗ.

Таблица совместимости ДМРВ для модельного ряда ВАЗ

Представленная таблица наглядно показывает, что, например, датчик ДМРВ 0-280-218-116 совместим с двигателями ВАЗ 21124 и 21214, но не подходит к 2114, 2112 (в том числе и на 16 клапанов). Соответственно можно найти информацию и по другим моделям ВАЗ (например, Лада Гранта, Калина, Приора, 21099, 2115, Нива Шевроле и т.д.).

Как правило, не возникнет проблем и с другими марками авто отечественного или совместного производства (УАЗ Патриот ЗМЗ 409, ДЭУ Ланос или Нексия), подобрать замену ДМРВ для них не составит проблемы, это же касается и изделий китайского автопрома (КIA Ceed, Спектра, Спортейдж и т.д.). Но в этом случае велика вероятность, что распиновка ДМРВ может не совпадать, исправить ситуацию поможет паяльник.

Значительно сложнее обстоит дело с европейскими, американскими и японскими авто. Поэтому, если у вас Тойота, Фольксваген Пассат, Субару, Мерседес, Форд Фокус, Нисан Премьера Р12, Рено Меган или другое европейское, американское или японское авто, прежде, чем производить замену ДМРВ, необходимо тщательно взвесить все варианты решения.

Если интересно, можете поискать в сети эпопею с попыткой замены на Ниссане Альмера Н16 «родного» воздухомера аналогом. Одна из попыток привела к чрезмерному расходу топлива даже на холостом ходу.

В некоторых случаях поиск аналого будет оправданным, особенно, если принять во внимание стоимость «родного» волюметра (в качестве примера можно привести БМВ Е160 или Ниссан Х-Трейл Т30)

Как ремонтировать ДМРВ Приоры?

ДМРВ стоит немало. По законам рынка на это имеются свои основания. Однако все намного проще! Платить приходится высокую цену за датчик, благодаря нашей неосведомленности. Мало кто представляет себе, как происходит работа ДМРВ. Также мало кто знает, почему он перестает работать. Продавцы всегда навязывают мнение, что если ДМРВ начал хандрить, то обязательно надо покупать новое.

По своему строению датчик сконструирован просто. Но если вы не можете найти ошибку в его неисправности, то лучше посетить автомастерскую. Трудно роль датчика переоценить. Для того чтобы контроллер следил за бесперебойной работой зажигания и форсунок, он обязан более точно знать расход воздуха двигателем.

ДМРВ при ремонте на Приоре стоит проверить прибором для диагностики, шкала которого до 2 В. Провод от прибора вводится промеж резинового уплотнения и желтым проводком. Делайте это до того момента, пока контакты не упрутся. Измерьте напряжение в данном месте контакта.

Пассатижами отверните саморезы, которые крепят на датчике элемент для измерения. Саморезы лучше подобрать под крестовую отвертку. В будущем вам будет легче их отвернуть. Теперь следует произвести работы со снятым элементом. Заранее приготовьте приспособления для мойки. Это будет очиститель карбюратора в аэрозольном виде. Его трубочку согните под углом 90˚.

ПОДРОБНОСТИ: Снятие и разборка приборной панели Мазда 3Axela своими руками

Чтобы это выполнить, следует нагреть трубку в пламени спички. После этого отрежьте ее так, чтобы сама трубка была прямой, а струя была направлена в сторону. Введите ее в верхний клапан снятого элемента на 10 мм и промойте резистор. Повторите данную процедуру через пару секунд.

Дайте очистителю высохнуть. Только после этого вставьте датчик обратно в корпус. После этого следует повторить измерение напряжения. Если при измерении все осталось прежним, то ДМРВ на Приоре действительно отработал свое.

После промывки датчика какие-то характеристики двигателя могут стать измененными. В этом случае стоит проверить токсичность выхлопа и отрегулировать ее, если это потребуется. Если же при проверке измерения встали в норму, значит, можно смело ездить дальше.

Не каждый хочет ехать в техобслуживание и проверять датчик на состояние работы, а кому-то просто будет жалко денег. Как можно самому узнать, исправен датчик или нет без станции технического обслуживания?

Открутите ключом на 10 элементы крепления ДМРВ в Приоре и осмотрите его. Резиновое кольцо, стоящее на краю входа, должно находиться на месте. Если это не так, поправьте его либо замените. Если этого не сделать, то из-за пыли, которая попадет в датчик, он перестанет правильно работать.

Если же в конструкции детали было обнаружено масло или его следы, то это будет свидетельствовать о том, что ваш маслоотбойник забит, или же о том, что концентрация смазочного материала в моторе повышена. При первом случае очистите систему, а при втором — излишки масла слить.

MAF-sensor на дизеле, признаки неисправности

ДМВР на дизельные двигателя начал устанавливаться недавно. Связано это с усовершенствованием последних и внедрением в их работу более сложных, но эффективных систем мониторинга.

Воздухомер выполняется несколько важных функций:

1. Ограничивает дымления на турбированные моторах.
2. Мониторит не только количество воздуха во впускном патрубке, но и объем картерных газов.

В первом случае при резкой выжатой педали газа формируется определенный объем дизтоплива, для которого должен сформироваться соответствующий объем воздуха.

Но так как турбина раскручивается с опозданием (образуется турбояма), нужное количество воздуха сформироваться не успевает. Происходит переобогащению смеси, не полное сгорание топлива, выброс сажи в выхлопную систему и наблюдается кратковременный дым из выхлопной трубы. Частично решает проблему DPF фильтр, но, если он есть.

Чтобы решить данную проблему и ограничить переизбыток топлива при резком ускорении, в работу включается ДМРВ. Он передает на контролер информацию о реальном количестве воздуха, нагнетаемого турбиной.  

Электронный блок управления, получив эти данные, ограничивает циклическую подучу топлива, подгоняя его количество под объем воздуха.

Такое решение позволило уменьшить расход ДТ при сохранении мощностных характеристик двигателя, но при условии, что MAF-sensor работает корректно.

Во-втором случае, ДМРВ на дизельном моторе работает совместно с системой вентиляции картерных газов. Он мониторит, сколько отработанных газов проникает в систему впуска через клапан EGR при его открытии и передает эти данные на ЭБУ. Последний, на основе полученной информации, управляет открытием и закрытием клапана EGR.

Такое решение уменьшает и расход топлива, и количество вредных выбросов в атмосферу.

Исходя и этого, основными признаками поломки расходомера на дизельном двигателе могут быть:

1. Кратковременное появление дыма (сажи) из выхлопной трубы при ускорении.
2. Нестабильная работа мотора на переходных режимах, снижение мощности.
3. Повышенный расход ДТ.

Диагностика ДМРВ на дизельном двигателе не чем не отличается от методов, описанных выше.

Замена

Заменить ДМРВ не сложно своими руками, даже если особых навыков в ремонте автомобиля у вас нет. Проверив состояние устройства и определив, что чистка уже не поможет, остается только произвести замену.

1. Поставьте машину на ровную площадку, поднимите капот и снимите минусовую клемму с аккумулятора.
2. Отключите разъем датчика. О его расположении мы уже рассказали, потому проблем с поиском не возникнет.
3. С помощью отвертки демонтируйте зажимной болт хомута, который фиксирует гофру к ДМРВ.
4. Гофра снимается.
5. С помощью ключа на 10 откручиваются два болта, которые удерживают датчик на корпусе воздушного фильтра.
6. Сняв вышедший из строя кислородный датчик, на его место поставьте новый регулятор.
7. Закрутите обратно пару болтов, закрепите гофру и застопорьте ее с помощью хомута.
8. Подключите на место разъем, верните минусовую клемму на аккумуляторную батарею.

Если все сделано верно, и поломка правильно определена, тогда двигатель вернется к прежней работоспособности, сигнал ошибки на приборной панели исчезнет.

Замена устройства

Чтобы окончательно проверить результат ремонта, выезжайте на дорогу, сделайте пробный заезд и обязательно попробуйте резко нажать педаль газа. Если динамика и мощность стали такими, как до возникновения проблем, вы все сделали грамотно, и именно ДМРВ оказался виновником неисправности.

Измерение напряжения в датчике

Осуществляя ремонт ДМРВ в ВАЗ 2110 своими руками, необходимо проверить прибор с помощью специального диагностического устройства. Если это сделать невозможно, воспользуйтесь обычным вольтметром. Шкала должна позволять измерять напряжение с точностью до 0,01 вольта. Измерения проводятся между входом в датчик и массой. Вход обозначается желтым цветом провода, а масса, как правило, зеленым проводом. Оптимальным значением является напряжение в диапазоне от 0.99 до 1,01 В. В случае, если отметка показывает значение выше — пришло время сделать ремонт ДМРВ. Для чистки датчика предварительно нужно снять крепление блока. Заводские крепления выглядят довольно-таки мудрено, есть смысл заменить их на стандартные и под обычную отвертку.

Растворителем послужит очиститель карбюратора. Это удобно еще и тем, что трубочка аэрозольного баллончика отлично подходит каналу резистора. Чистим резистор в несколько заходов

Важно: запрещается пользоваться спичками, зубочистками, острыми палочками, элегантными валиками. Даже струей сжатого воздуха можно нанести вред

После сборки еще раз проверяем напряжение. Если оно находится в нужном диапазоне, значит, ремонт прошел успешно.

Что такое ДМРВ?

ДМРВ – датчик, измеряющий массовый расход воздуха Прибор располагается в воздушном патрубке двигателя между воздушным фильтром и дроссельной заслонкой. Благодаря ему бортовой компьютер определяет объем поступающего в цилиндры воздуха, необходимого для полного сжигания топлива и нормальной работы автомобиля.

Прибор обеспечен чувствительным элементом, состоящим из 2 платиновых нитей диаметром 70 мкм. Одна из них охлаждается проходящим воздухом, а другая является контрольной. При включении зажигания проволока нагревается, посылая в бортовой компьютер сигнал для открытия дроссельной заслонки и охлаждения элемента. Попутно открываются форсунки, в результате чего формируется нужное количество топлива в заданном режиме работы мотора.

После выключения двигателя проволока нагревается до 1000 градусов. В результате находящиеся на ее поверхности отложения, частицы сажи и пыли, способные повлиять на чувствительность датчика, полностью сгорают.

Есть устаревшие модели ДМРВ, работающие за счет флюгерной заслонки, а также более современные модификации с пленочно-кремниевыми элементами и платиновым напылением.

Симптомы неисправности датчика массового расхода воздуха

Обычно датчик ломается из-за естественного прогорания или загрязнения поверхности проволоки, которые вызываются несвоевременной заменой воздушного фильтра и из-за экстремальной езды. Неисправность датчика можно определить по ряду признаков:

• увеличился расход топлива;
• двигатель неустойчиво работает на холостых оборотах;
• не заводится мотор;
• горит «чек» на дисплее бортового компьютера.

Эти симптомы косвенные. Похожие явления возникают при неисправности топливного насоса, заедающей дроссельной заслонке и погнутом клапане ЕГР. Точную причину поломки может показать лишь диагностика измерителя при помощи мотор-тестера, позволяющего построить и оценить осциллограмму до режима отсечки или при включении зажигания.

Как проверить датчик ДМРВ

Проверка ДМРВ не представляет особой сложности и может быть выполнена несколькими способами:

В движении

Считается самым простым, но наименее эффективным способом диагностики датчика. Отсоедините разъем прибора, заведите двигатель и проедьтесь на машине, следя за тем, чтобы обороты двигателя не падали ниже 1500. При отключенном расходомере воздуха контроллер начинает работать в аварийном режиме, формируя топливную смесь по положению дроссельной заслонки. Если так автомобиль быстрее набирает скорость, чем с подключенным ДМРВ, значит, прибор вышел из строя.

Мультиметром

Перед тем, как проверить ДМРВ мультиметром, отключите двигатель и поверните ключ в зажигании. Красный щуп присоедините к выводу желтого провода (находится с краю элемента, ближе к лобовому стеклу), а черный к зеленому (третий от края).

Цвета проводов могут различаться, но расположение остается неизменным. Напряжение должно варьировать в диапазоне 0.996…1.01 В, но если цифры превышают верхнее значение, значит, агрегат потребует скорой замены. Показания прибора 1,05 В и выше свидетельствуют о высоком выходном напряжении и о том, что датчик не работает.

Более подробная инструкция проверки ДПРВ мультиметром представлена в видео

https://youtube.com/watch?v=EIyKzTBhyBA

Визуально

Снимите ДМРВ, открутив хомут на гофрированном трубопроводе воздухозаборника и два винта на корпусе датчика. Извлеките прибор из воздушного фильтра и осмотрите его поверхность – она должна быть чистой, не иметь следов масла и налета пыли. Наличие загрязнений свидетельствует о том, что платиновые нити или пленочный элемент вышли из строя.

Какими бывают неисправности ДМРВ в ВАЗ-2110

Показатели ДМРВ определяют правильное смесеформирование топливовоздушной массы в ВАЗ-2110. Неисправности и неточности в слаженной работе всех компонентов единой системы датчика провоцируют возникновение неполадок в работе устройства, также бывает невозможным запустить в автомобиле мотор.

Неисправный датчик имеет следующие признаки, в которых необходимо разобраться для последующего устранения поломки:

1. Загорается сигнал Check engine.
2. Увеличивается количество используемого бензина.
3. Падает мощность.
4. Снижается возможность набирать скорость.
5. Сложно или совсем невозможно запустить механизм.
6. Обороты имеют плавающий характер с форматом холостого хода.

Это – основные признаки неисправности устройства ДМРВ ВАЗ-2110. Но, по словам автомехаников, причины поломки могут скрываться и в других деталях автомобиля. Чтобы не потратить время впустую и не чинить исправное, желательно сначала установить точную поломку, сделать это можно своими руками.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ПРОВЕРКИ

УКАЗАНИЕ: С помощью портативного диагностического прибора считайте фиксированные параметры. В этих параметрах отражается состояние двигателя на момент обнаружения неисправности. При поиске неисправностей фиксированные параметры позволяют определить, двигался ли автомобиль в момент возникновения неисправности или нет, был ли прогрет двигатель, какой была топливовоздушная смесь (обедненной или обогащенной) и пр.

Подсоедините портативный диагностический прибор к DLC3.

Запустите двигатель и включите портативный диагностический прибор.

Выберите следующие элементы меню: Powertrain / Engine and ECT / Data List / MAF.

Считайте значения, отображенные на диагностическом приборе.

Результат:

*1: Значение должно изменяться при открывании или закрывании дроссельной заслонки во время работы двигателя.

Перейдите к шагу 6
C

ПРОВЕРЬТЕ, НЕТ ЛИ ЭПИЗОДИЧЕСКИХ НЕИСПРАВНОСТЕЙ

Отсоедините разъем B1 датчика массового расхода воздуха (MAF).

Включите зажигание (IG).

Измерьте напряжение между контактом разъема со стороны жгута проводов и массой.

Номинальное напряжение:

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

Перейдите к шагу 5

Проверьте выходное напряжение.

Отсоедините разъем В1 датчика MAF.

Подайте напряжение аккумуляторной батареи на контакты +B и E2G.

Подсоедините положительный (+) щуп диагностического прибора к контакту VG, а отрицательный (-) щуп – к контакту E2G.

Номинальное напряжение:

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

ЗАМЕНИТЕ ДАТЧИК МАССОВОГО РАСХОДА ВОЗДУХА

Отсоедините разъем В1 датчика MAF.

Отсоедините разъем B32 ЕСМ.

Номинальное сопротивление (проверьте на обрыв):

Номинальное сопротивление (проверьте на короткое замыкание):

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

Подсоедините разъем ECM.

ОТРЕМОНТИРУЙТЕ ИЛИ ЗАМЕНИТЕ ЖГУТ ПРОВОДОВ ИЛИ РАЗЪЕМ

Отсоедините разъем В1 датчика MAF.

Достаньте интегрированное реле из блока реле № 1 моторного отсека.

Номинальное сопротивление (проверьте на обрыв):

Номинальное сопротивление (проверьте на короткое замыкание):

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

Установите интегрированное реле на место.

ОТРЕМОНТИРУЙТЕ ИЛИ ЗАМЕНИТЕ ЖГУТ ПРОВОДОВ ИЛИ РАЗЪЕМ

Отсоедините разъем В1 датчика MAF.

Номинальное сопротивление:

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

ЗАМЕНИТЕ ДАТЧИК МАССОВОГО РАСХОДА ВОЗДУХА

Отсоедините разъем В1 датчика MAF.

Отсоедините разъем B32 ЕСМ.

Номинальное сопротивление (проверьте на обрыв):

Номинальное сопротивление (проверьте на короткое замыкание):

Снова подсоедините разъем датчика массового расхода воздуха.

Коды ошибок ДМРВ

Чаще всего контроллер выдаёт код ошибки P0100. Это означает неисправность MAF, сделать такой вывод ЭСУД заставляет выход сигналов от датчика за пределы возможного диапазона на протяжении заданного промежутка времени.

При этом общий код ошибки может быть конкретизирован дополнительными:

• P0101 – явно ошибочный уровень сигнала, выход за рабочий диапазон;
• P0102 – низкий уровень в сигнальной цепи;
• P0103 – высокий уровень в сигнальной цепи;
• P0104 – нестабильный сигнал с ошибками.

Однозначно определять неисправность по кодам ошибок не всегда возможно, обычно эти данные сканера служат лишь информацией к размышлению.

К тому же ошибки редко появляются по одной, например, неполадки в ДМРВ могут повлечь изменение состава смеси с кодами что-то вроде P0174 и тому подобными. Дальнейшая диагностика проводится уже по конкретным показаниям датчиков.

Средства для устранения загрязнений

Для того чтобы качественно помыть ДМРВ, его необходимо снять, порядок снятия уже описывали ранее. Внутри устройства имеется сеточка. На ней установлено 2-3 датчика, в виде маленьких проволочек. Во время эксплуатации детали загрязняются, что ведет к сбою в работе. Чтобы дать вторую жизнь устройству, необходимо очистить сеточку и датчики, для этого подойдет очиститель карбюратора. Распыляя средство, смываем загрязнения с внутренней части ДМРВ. Полное устранение загрязнений может произойти не с первого раза, придется процедуру повторять. Все последующие распыления следует осуществлять после высыхания средства. Проводя очистку датчика, стоит осмотреть состояние патрубков — при наличии загрязнений удалить их. Применение средства для устранения загрязнений с карбюратора показывает, что 8 из 10 устройств после обработки начинают функционировать в правильном режиме. Но в некоторых случаях приходится покупать новый датчик ДМРВ.

Признаки неисправности ДМРВ на ВАЗ-2110 и диагностика

Автомобильный рынок не стоит на месте, производители постоянно улучшают показатели мощности двигателей машин, расхода топлива, аэродинамических значений, придумывают варианты изменения общей комфортабельности. Основным и явным улучшением стал переход от применения карбюраторного способа питания к более эффективной инжекторной системе.

Как работает последняя? Регулирует количественную подачу топлива согласно разовой дозировки для функционирования силовой установки в разных форматах деятельности. Это позволяет уменьшить объем потребления воздуха и обеспечить максимальную выдачу мощности силовой конструкции.

Однако механики утверждают, что устройство карбюраторной системы технологически проще, ведь карбюратор работает от механики, а значит, можно предположить высокую надежность механизма. Такой системой оснащен ВАЗ-2110. Преимущество устройства – топливовоздушная масса образовывается в карбюраторе и в цилиндрах путем разрежения, которое создается с помощью поршней.

Технический вариант инжекторной системы сложнее. Рабочая смесь появляется в цилиндрических изделиях, а подача ее составляющих реализуется отдельно друг от друга.

Нужный объем топлива обеспечивается за счет электронного блока управления, но ему необходимо обозначить несколько важных характеристик:

• как располагается коленчатый вал;
• какова скорость вращения;
• сколько воздуха поступает в цилиндры;
• какой его объем содержится в отработанном газе;
• где находится дроссельная заслонка.

За эти данные и расчет нужного топлива отвечают датчики, зафиксированные в отдельных компонентах силового изделия – ДМРВ, которые мы рассмотрим подробнее прямо сейчас.

от клиник и генетики до патологии и исследовательских стратегий

Orphanet J Rare Dis. 2018; 13: 70.

Оксана Погорелова

¹ Институт генетической медицины for Life, Central Parkway, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

José Andrés González Coraspe

¹ Институт генетической медицины, Международный центр жизни, Central Parkway, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

Николетта Николенко

¹ Институт генетической медицины, Международный центр жизни, Central Parkway, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

Hanns Lochmüller

¹ Институт генетической медицины, Международный центр жизни, Central Parkway, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

³ Настоящее время Адрес: Отделение нейропедиатрии и мышечных заболеваний, Медицинский факультет, Медицинский центр — Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия

900 04 4 Centro Nacional de Análisis Genómico, Центр геномного регулирования (CNAG-CRG), Барселонский институт науки и технологий (BIST), Барселона, Каталония, Испания

Андреас Роос

² Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften — ISAS — е.V, Отдел биомедицинских исследований, Otto-Hahn-Str. 6b, 44227 Dortmund, Germany

¹ Институт генетической медицины, Международный центр жизни, Central Parkway, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания

² Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften — ISAS — eV, Отдел биомедицинских исследований -Hahn-Str. 6b, 44227 Dortmund, Germany

³ Текущий адрес: Отделение нейропедиатрии и мышечных заболеваний, Медицинский центр, Медицинский центр Фрайбургского университета, Фрайбург, Германия

⁴ Centro Nacional de Análisis Genómico, Центр геномного регулирования (CNAG-CRG), Барселонский институт науки и технологий (BIST), Барселона, Каталония, Испания

Поступило 27 декабря 2017 г .; Принято 9 апреля 2018 г.

Abstract

Миопатия GNE — крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое начинается с дистальной мышечной слабости и в конечном итоге приводит к состоянию, прикованному к инвалидной коляске. Молекулярные исследования и моделирование на животных значительно продвинули понимание механизмов миопатии GNE и предложили терапевтические вмешательства для облегчения симптомов.Предпринимаются многочисленные терапевтические попытки дополнения сиаловой кислоты, истощенной в мышечных клетках миопатии GNE. Область трансляционных исследований предоставила ценные знания посредством исследований естествознания, реестров пациентов и клинических испытаний, которые в значительной степени способствовали продвижению эры лечения миопатии GNE. В этом обзоре мы суммируем текущую миопатию GNE, научные тенденции и открытые вопросы, которые могут представлять значительный интерес для широкого сообщества нервно-мышечных заболеваний.

Ключевые слова: GNE-миопатия, дистальная миопатия, сиаловая кислота, болезнь Нонака, HIBM, QSM, DMRV

Предпосылки

История GNE-миопатии

GNE (бифункциональная UDP-N-ацетилглюкозамин 2-эпимераза / N-ацетилазазина ) миопатия была впервые описана в 1981 году Икуей Нонакой и его коллегами как дистальная миопатия с окаймленными вакуолями и пластинчатыми (миелоидными) отложениями тела, получившая название «Дистальная миопатия Нонака» или «Дистальная миопатия с окаймленными вакуолями» (DMRV) [1].В 1984 году Аргов Зохар описал уникальное заболевание, проявившееся в 4 иранско-еврейских семьях, как «окаймленную вакуольную миопатию» или «четырехглавую миопатию» с характерными клиническими проявлениями [2]. Позже это заболевание было также названо «наследственной миопатией с включенными телами» (HIBM) или hIBM из-за гистологического сходства с миозитом с включенными телами (IBM) [3].

В 1995 году Митрани-Розенбаум и его сотрудники связали происхождение персидского еврейского QSM с хромосомой 9 [4]. Примерно через два десятилетия после этого, в 2001 году, группа Митрани-Розенбаума идентифицировала мутации в причинном гене GNE , который кодирует N-ацетилглюкозаминэпимеразу / N-ацетилманнозаминкиназу (GNE) [5, 6].Идентифицированный ген подтвердил, что эти миопатии (DMRV, QSM, HIBM и IBM2) на самом деле представляют собой одно и то же невропатологическое состояние [6]. Однако после идентификации GNE в качестве гена, вызывающего заболевание, различные исторические названия этого расстройства продолжают использоваться исследовательскими группами во всем мире. По этой причине консорциум исследователей, работающих над различными аспектами этого заболевания, в 2014 году решил объединить название и назвать его миопатией GNE [7].

Клиническая картина

Симптомы

Миопатия GNE имеет оценочную распространенность во всем мире 1/1.000.000 [8, 9]. Спектр классических клинических проявлений, который был первоначально описан в 1981 и 1984 годах, остался неизменным [1, 2] и был дополнен более широким спектром более редких и когортных симптомов. Первое появление симптомов чаще всего происходит в третьем десятилетии жизни, хотя было зарегистрировано несколько случаев с ранним началом (в возрасте 10 лет) и поздним началом в пятом десятилетии жизни [3]. Типичная клиническая картина начинается со слабости в дистальных отделах ног (опускание стопы) из-за слабости дистальных мышц голени (рис.), за которой следует медленно прогрессирующая мышечная слабость и атрофия нижних (чаще на передней большеберцовой мышце [10]) и мышц верхних конечностей с относительной щадью четырехглавой мышцы [2]. Примечательно, что наличие сильных четырехглавых мышц, несмотря на значительное поражение других мышц ног, по-прежнему является лучшим клиническим признаком для диагностики миопатии GNE, поскольку она редко встречается при других нервно-мышечных расстройствах [3].

Слабость дистальных мышц у пациента с миопатией GNE

Причина сохранения квадрицепса остается одной из загадок этого состояния [11].Открытие молекулярных механизмов, объясняющих наблюдение предотвращенной группы мышц, могло бы открыть новые возможности для развития дальнейших концепций терапевтического вмешательства [3]. Медленное развитие проксимальной мускулатуры и верхних конечностей гарантирует, что пациенты могут сохранять независимую ходьбу в течение длительного времени, полагаясь на конституцию бедра [12]. Большинство пациентов с GNE сохраняют четырехглавую мышцу в течение нескольких десятилетий, в то время как меньшая часть (5%) имеет различную степень слабости четырехглавой мышцы на ранней стадии [3].

Характер мышечной слабости в верхних конечностях варьируется и может имитировать лопаточно-малоберцовый синдром или включать слабость рук различной степени [8]. Было описано, что пациенты с началом в проксимальных мускулах ног могут имитировать необычный паттерн мышечной дистрофии пояса конечностей [13]. Следовательно, эта необычная клиническая картина может отсрочить постановку диагноза, но ретроспективно как клинические, так и визуальные особенности показывают, что задние мышцы бедра сильно страдают, а четырехглавая мышца сохраняется [8].Недавнее исследование показало, что «признак Бивора» — обычная черта у пациентов индийского происхождения с GNE. «Признак Бивора» — это движение пупка вверх при сгибании шеи, указывающее на слабость сгибателей бедра и нижних мышц живота, совместимую с восходящим паттерном вовлечения мышц [9]. Этот признак характерен для повреждения спинного мозга Т9-Т10 и фасциоскапуло-плечевой мышечной дистрофии (FSHD), и его наблюдение при миопатии GNE до сих пор было когортно-специфичным.

За исключением мышечной слабости и атрофии, неврологическое обследование обычно ничем не примечательно без сенсорных нарушений, нормальных или низких (из-за мышечной слабости) сухожильных рефлексов и нормального обследования черепных нервов.Миопатия GNE не связана с когнитивными нарушениями.

Визуализация мышц

Визуализация скелетных мышц, особенно МРТ, становится все более доступной в клинической практике и служит ценным неинвазивным инструментом, помогающим лучше диагностировать пациентов на ранних стадиях. Последовательности, взвешенные как по Т1, так и по Т2, используются для получения полной картины природы повреждения мышц. Каноническая картина миопатии GNE часто отражает клиническую картину, когда дистальные мышцы ног, особенно передний отдел, серьезно поражаются на ранних стадиях заболевания, в то время как четырехглавая мышца остается сохраненной в течение длительного периода времени, особенно по сравнению со значительно замененными мышцами задней части бедра. жировой тканью.Избирательное сохранение квадрицепса часто бывает симметричным, но также сообщалось о заметной степени асимметрии [14].

Ретроспективный систематический обзор 13 пациентов с миопатией GNE описывает детальную оценку 37 мышц на разных стадиях заболевания [15]. Авторы обнаружили, что на ранних стадиях у пациентов с типичными и атипичными клиническими проявлениями постоянно участвовали следующие мышцы: короткая головка двуглавой мышцы бедра, малая ягодичная мышца, передняя большеберцовая мышца, большой разгибатель большого пальца и длинный палец, камбаловидная мышца и медиальная икроножная мышца.Они также наблюдали более избирательное сохранение квадрицепса, при этом латеральная широкая мышца бедра была наименее пораженной частью даже на поздних стадиях заболевания, в то время как прямые мышцы бедра, промежуточная широкая мышца бедра и медиальная широкая мышца бедра демонстрировали различную степень замещения жировой ткани.

Мышцы таза и мышцы, составляющие брюшную стенку, не поражаются на ранних стадиях заболевания, но при дальнейшем прогрессировании заболевания появляется инфильтрация этих мышц жировой и жирово-волокнистой тканью [16]. Это может привести к трудностям с удержанием равновесия, дряблости живота и положительному признаку Бивора, когда проксимальная надпупочная часть прямой мышцы живота замещается жировой тканью, а подупочная часть сохраняется [9].МРТ тазовых мышц также показывает аномалии пояснично-подвздошной, грудной и малой ягодичных мышц [9], большой ягодичной мышцы [17], средней мышцы [16].

Для дифференциальной диагностики важно, чтобы одновременное поражение полуперепончатой, полусухожильной и передней большеберцовой мышцы указывает на миопатию GNE и помогает отличить ее от других миопатий [16].

Мышцы у более молодых пациентов, которые кажутся нормальными в T1, иногда показывают гиперинтенсивность в T2-взвешенных последовательностях, что может указывать на степень воспаления [16].Это соответствует данным биопсии, когда у некоторых пациентов с GNE на ранних стадиях заболевания были обнаружены признаки воспаления [18].

Нейрофизиология

Игольчатая электромиография (ЭМГ) выявляет миопатические изменения в исследуемых мышцах [16, 17, 19]. Может быть обнаружена спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляции и положительных резких волн [20]. Результаты ЭМГ обычно коррелируют с клинической картиной. Таким образом, поскольку в первую очередь затрагивается передний отдел нижней конечности, миопатические особенности ЭМГ также более очевидны при оценке в этом отделе [17].Иногда результаты ЭМГ при миопатии GNE могут быть трудными для интерпретации и напоминать паттерны ЭМГ при активном миозите. Это могло иметь место у пациента, у которого миопатия GNE (начало в 42 года) предшествовала системной красной волчанке (положительные антинуклеарные антитела) и артриту (начало в возрасте 23 лет) [21], но есть также некоторые случаи GNE миопатия сообщила, что гистологически выявила сильные воспалительные инфильтраты [18].

Тест функции легких

Обычно считается, что миопатия GNE не предрасполагает к дыхательной недостаточности.Относительно крупные когортные исследования в Великобритании и Иране показали, что респираторная функция не была нарушена, а ФЖЕЛ была нормальной у всех пациентов [14, 20]. Более систематическое проспективное исследование, в котором наблюдали 24 пациента в течение 1 года в Японии, показало, что респираторная функция сохраняется у амбулаторных пациентов с GNE и не было изменений в FVC в течение года. В неамбулаторной подгруппе пациентов ( n = 15) наблюдалось легкое или умеренное снижение FVC (среднее 74,5% SD ± 19,3%), которое еще больше снижалось в течение года наблюдения (среднее значение 69.8% SD ± 19,2, p = 0,034). Сообщалось о небольшом количестве пациентов с тяжелым поражением, использующих ночную неинвазивную вентиляцию с положительным давлением (NPPV) [22]. От легкого до умеренного снижения ФЖЕЛ (60-75%) также наблюдалось в другом когортном исследовании, при этом отмечалось, что респираторные мышцы поражались лишь субклинически даже на поздних стадиях заболевания у лежачих пациентов [10].

Эти данные свидетельствуют об отсутствии дополнительного риска дыхательной недостаточности для амбулаторных пациентов; Неамбулаторные пациенты могут подвергаться более высокому риску, и поэтому ежегодный мониторинг респираторной функции у неамбулаторных пациентов с GNE может быть рекомендован для своевременного управления ситуацией в случае значительного снижения функции легких.

Кардиологические исследования

Существует ограниченное количество исследований, в которых систематически оценивалась сердечная функция у пациентов с GNE. Основываясь на ограниченном количестве исследований, совместном клиническом опыте специализированных нервно-мышечных центров и описаниях клинических случаев, он пришел к выводу, что сердечная недостаточность не связана с миопатией GNE. Здесь мы обратимся к двум крупным исследованиям, которые конкретно касались анализа сердечной функции:

В первом исследовании оценивалась сердечная функция у 33 пациентов из числа рома с использованием ЭКГ и ЭхоКГ.Почти у половины обследованных пациентов были обнаружены незначительные или легкие структурные и ритмические нарушения, такие как нарушение релаксации и реполяризации. У трех пациентов были пограничные значения фракции выброса (ФВ — 50–55%). Для интерпретации данных важно отметить, что некоторые из вышеперечисленных результатов являются субклиническими, и у пациентов были другие сопутствующие заболевания и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, например курение (у всех пациентов), артериальная гипертензия и / или диабет (у 18%).

В проспективном исследовании естественной истории, проведенном в Японии, наблюдали за 24 пациентами в течение 1 года и проводили ЭКГ, холтеровскую ЭКГ и УКГ.У двух из этих пациентов наблюдались незначительные или умеренные нарушения проводимости и ритма, то есть блокада правой ножки пучка Гиса (одна полная и одна неполная), атриовентрикулярная блокада 1 степени с синусовой брадикардией из-за использования бета-блокаторов и неспецифическое изменение ST-T (но нормальный UCG), синусовая тахикардия и неспецифические изменения ST-T. Фракция выброса была нормальной у всех пациентов. Пациенты с изменениями ST-T страдали сахарным диабетом и / или артериальной гипертензией. Исследование не показало никаких патологий, связанных с заболеванием, или какого-либо повышенного риска кардиомиопатии у амбулаторных или стационарных пациентов с GNE [22].

Представленные данные не показали каких-либо патологий, связанных с заболеванием, или устойчивой связи между миопатией GNE и повышением риска проводимости, аритмии, структурных или функциональных пороков сердца.

Анализы крови

Анализы крови, обычно доступные в клинике, косвенно отражают повреждение мышц, то есть от легкого до умеренного повышения КК [14], иногда с умеренным повышением АЛТ (нормальный уровень ГГТ) и низким или нормальным уровнем креатинина. У неамбулаторных пациентов КК может быть в пределах нормы или ниже в соответствии с уменьшенной мышечной массой.Сводка основной информации, относящейся к миопатии GNE и ее клинической картине, приведена в таблице.

Таблица 1

An a Случаи некдотической тромбоцитопении от легкой до умеренной были зарегистрированы у двух братьев и сестер с миопатией GNE.9 / л. Тромбоцитопения, характеризующаяся сокращением продолжительности жизни тромбоцитов, а не неэффективным тромбопоэзом, наблюдается с младенчества. Генетические причины стойкой тромбоцитопении были исключены, и было высказано предположение, что низкое количество тромбоцитов может быть связано с миопатией GNE [23].

Генетика

Ген GNE расположен на хромосоме 9 и состоит из 13 экзонов. Каждый из индивидуальных вариантов сплайсинга мРНК GNE состоит из меньшего количества экзонов и существуют две основные изоформы: hGNE1 (GenBank {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «NP_005467», «term_id» : «4885285», «term_text»: «NP_005467»}} NP_005467) — основной мышечный транскрипт и изоформа hGNE2 ({«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «NP_001121699», «term_id»: «1^{632″, «term_text»: «NP_001121699»}} NP_001121699) — самая длинная из известных на сегодняшний день последовательностей.hGNE1 был первоначально описан как белок GNE, который охватывает 722 аминокислоты и, что сбивает с толку, кодируется в GenBank вариантом 2 транскрипта мРНК ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_005476» , «term_id»: «1677498232», «term_text»: «NM_005476»}} NM_005476). Изоформа hGNE2 охватывает 753 аминокислоты и кодируется самым длинным транскриптом мРНК GNE, вариант 1 ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001128227», «term_id»: «1677530972» , «term_text»: «NM_001128227»}} NM_001128227) [7]. В научных отчетах, отчетах о случаях и когортных исследованиях чаще всего сообщается о мутациях в соответствии с номенклатурой hGNE1 или hGNE2.Примечательно, что hGNE2 отличается от hGNE1 на 31 аминокислоту или 93 пары оснований. Таким образом, конкретная номенклатура мутаций может быть легко преобразована в соответствии с предпочтительной последовательностью.}

Спектр мутаций, вызывающих болезни, широк и постоянно растет. В настоящее время известно более 150 мутаций, вызывающих миопатию GNE [24]. Большинство этих мутаций носят спорадический характер, наблюдаются только в нескольких семьях или в единичных случаях. Несколько мутаций были идентифицированы как мутации-основатели или повторяющиеся мутации [6, 10, 14, 25, 26].Эти мутации относительно часто наблюдаются в Японии, на Ближнем Востоке, в популяции рома в Болгарии, Китае и Великобритании (табл.). Большинство известных в настоящее время патогенных вариантов представляют собой миссенс-мутации; другие мутации, такие как вставки, делеции, большие делеции, интронные мутации [27] и мутации сайтов сплайсинга [20, 28], также были идентифицированы, но встречаются гораздо реже. Редкие случаи, клинически проявляющиеся как миопатия GNE, но при отсутствии двух рецессивных мутаций могут создать трудности для молекулярной диагностики.Эти клинически диагностированные случаи GNE могут быть вызваны более сложной молекулярно-генетической перестройкой, такой как вариация числа копий, большие делеции [29] или делеции, ведущие к Alu-опосредованной рекомбинации [30]. Примечательно, что до сих пор не было идентифицировано ни одного пациента, несущего две бессмысленные мутации или мутации сдвига рамки считывания, что позволяет предположить, что некоторая базовая активность GNE необходима на раннем этапе развития. Удивительно, но в литературе описаны бессимптомные случаи с подтвержденными двумя мутациями, вызывающими заболевание.Это наблюдение может указывать на неполную пенетрантность болезни или даже на значение других (спасающих) факторов, которые могут смягчить симптомы.

Таблица 2

Список наиболее часто идентифицируемых мутаций GNE по географическому региону

Потенциальная связь между генотипом и соответствующим фенотипом была изучена in vitro на уровне клеток и ферментов, а также на основании данных когорт пациентов. В контексте исследований in vitro важно отметить влияние различных мутаций GNE на ферментативную активность полученных мутантных белков: E.coli и модели клеток насекомых показали, что действительно ферментативная активность эпимеразы и киназы значительно варьирует среди выбранных мутаций [31]. Первичные мышечные клетки с мутациями GNE подтвердили значительное снижение уровня сиаловой кислоты [32].

Когортные исследования показали заметную вариабельность тяжести заболевания [33], предполагая, что определенные точечные мутации связаны с возрастом в начале, проявляя симптомы, тяжесть и скорость прогрессирования заболевания [20, 26]. Крупнейшее когортное исследование предполагает, что фенотипические различия между гомозиготными и составными гетерозиготными носителями; в данном случае одна из самых распространенных мутаций в Японии p.Asp207Val, по-видимому, предрасполагает к более позднему началу и более мягкому фенотипу в отличие от p.Val603Leu [28]. Однако фенотипические исследования у пациентов, гомозиготных по одной мутации, демонстрируют значительную меж- и внутрисемейную изменчивость [10], предполагая, что тип мутации GNE лишь частично влияет на индивидуальную изменчивость и тяжесть заболевания. Конечно, учитывая общую проблему исследований ультра-редких заболеваний, все исследования, основанные на GNE и популяциях, были значительно слабее со статистической точки зрения.Следовательно, очень надежная связь между генотипом и фенотипом все еще отсутствует и должна быть расшифрована.

Результаты биопсии и патофизиологические исследования мышц, полученных от пациентов

Согласно текущей литературе, большинство биопсий мышц, полученных от пациентов с миопатией GNE, патологически характеризуются наличием небольших угловых волокон, образованием окаймленных вакуолей и отложением различных белков в мышечные волокна [34]. Другие патологические признаки включают наличие внутриклеточных отложений, положительных по конго красным, в вакуолизированных или невакуолизированных волокнах.Вакуоли с краями особенно часто встречаются в атрофических волокнах, которые также иногда содержат конгофильный материал, иммунореактивный к бета-амилоиду, лизосомным белкам, убиквитину и тау-белкам. Инфильтрация воспалительными клетками также может иногда обнаруживаться, что позволяет предположить, что воспаления мышц недостаточно для исключения диагноза наследственной миопатии с тельцами включения / миопатии GNE [18]. Наличие воспалительных процессов наблюдается на ранних стадиях заболевания, что позволяет предположить, что время проведения процедуры биопсии оказывает значительное влияние на результаты патологического исследования.Следует отметить, что, исходя из дистальной природы этого миопатического заболевания, эти невропатологические находки относятся к дистальным мышцам, таким как икроножная мышца. Однако другие авторы также ссылаются на поражение проксимальных мышц, таких как двуглавая мышца и четырехглавая мышца.

В мышцах пациентов с миопатией GNE иммуногистохимия позволила идентифицировать белок GNE в саркоплазме, особенно в миоядерных ядрах, а также внутри вакуолей с окантовкой. Эти вакуоли также были иммунореактивны по отношению к ядерным белкам.Кроме того, измерения размера миоядер в образце мышечной биопсии от пациентов с GNE по сравнению с таковыми, полученными от пациентов с ALS, выявили значительно больший средний размер мышечных волокон пациентов с GNE, чем у пациентов с ALS. Объединенные данные предполагают, что миоядра участвуют в формировании окаймленных вакуолей при миопатии GNE и что мутантный GNE в миоядрах, по-видимому, играет некоторую роль в этом процессе [35]. В отличие от этого исследования, результаты Краузе с соавторами показывают, что белок GNE экспрессируется на равных уровнях в мышечных волокнах пациентов и нормальных контрольных субъектов, и что белок GNE «исключительно» неправильно локализовался в скелетных мышцах пациентов.Таким образом, авторы пришли к выводу, что нарушение функции GNE, а не экспрессия или неправильная локализация, может быть ключевым патогенным фактором заболевания. Более того, они постулируют, что для диагностических целей прямое тестирование гена GNE останется основным и не будет поддерживаться иммуногистохимией или иммуноблоттингом с использованием антител против белка GNE [36]. Отсутствие антител против GNE, подходящих для диагностического ведения пациентов с GNE, кроме того, поддерживает эту предложенную диагностическую процедуру.

Уже в 2004 г. биохимический анализ продемонстрировал снижение реактивности гликопротеинов скелетных мышц с лектинами, распознающими остатки сиаловой кислоты, предполагая, что гипосиалирование гликопротеинов может быть вовлечено в этиологию миопатии GNE [37].Кроме того, исследование, проведенное Voermans и коллегами [38], также показало снижение сиалирования гликоконъюгатов на основе окрашивания лектином PNA в срезах мышц пациента GNE по сравнению с контрольной мышцей. Леойкланг и его сотрудники проанализировали статус сиалирования белков плазмы и скелетных мышц в исследовании биомаркеров. Образец биопсии мышц, полученный от пациентов с GNE, показал гипосиалилирование преимущественно O-связанных гликанов, что позволяет предположить, что нарушение функции белка, основанное на нарушенной посттрансляционной модификации белка, является частью этиологии миопатии GNE [39].Хьюзинг и его сотрудники изучили статус гликозилирования альфа-дистрогликана в образце мышечной биопсии, полученном от пациентов с миопатией GNE неиранского еврейского происхождения. Примечательно, что во всех четырех биопсиях мышц можно было наблюдать почти полное отсутствие или заметно сниженное иммунное мечение двумя разными антителами (VIA4 и IIH6) к гликозилированным эпитопам альфа-дистрогликана. В этом контексте важно отметить, что нормальное мечение было обнаружено с использованием антител к основному белку альфа-дистрогликана, бета-дистрогликану и ламинину альфа-2.Это открытие предполагает, что миопатия GNE может подпадать под категорию так называемой «дистрогликанопатии» [40]. Однако в другом исследовании Broccolini и соавторы [41] также исследовали иммунореактивность альфа-дистрогликана (альфа-DG) у 5 пациентов с миопатией GNE. Их иммуноцитохимические и иммуноблот-исследования показали, что альфа-DG, выделенный из биопсий мышц, полученных от пациентов с миопатией GNE, обычно экспрессируется и показывает свою типичную молекулярную массу. Однако дальнейший иммуноблот-анализ фракции гликопротеинов зародышей пшеницы, обогащенной лектином, в мышцах и первичных мышечных трубках показал снижение количества альфа-DG у 4 из 5 пациентов с миопатией GNE (по сравнению с контрольными мышцами).Поскольку измененное поведение связывания лектина (отражающее частичное гипосиалилирование альфа-DG) не влияло на свойства связывания ламинина альфа-DG, авторы пришли к выводу, что тонкие изменения в паттерне гликозилирования альфа-DG, скорее всего, не играют ключевой патогенной роли. роль в миопатии GNE [41]. Для окончательного вывода могут потребоваться дальнейшие исследования, такие как гликопротеомика, с использованием большего количества пациентов и контрольных образцов.

Протеомное профилирование (двумерный гель-электрофорез (2-DE) и iTRAQ) было выполнено на мышечных культурах и биопсиях пациентов с миопатией GNE.Из 400 белков, идентифицированных в биопсиях с помощью iTRAQ, 41 показал измененную экспрессию, в то время как анализ 2-DE на биоптатах выявил 26 дифференциально экспрессируемых белков. Несмотря на то, что для экстракции белка использовались два разных источника (первичные культуры мышц по сравнению с биопсией мышц) и применялись два разных метода, белки, идентифицированные с измененным содержанием в каждом из анализов, в основном участвовали в одних и тех же путях, убиквитинирование , стрессовая реакция и митохондриальные процессы.Интересно, что наиболее устойчивый кластер был отнесен к организации цитоскелета и саркомера. Таким образом, эти данные указывают на возможную функцию GNE в мышечном филаментозном аппарате, которая может участвовать в патогенезе миопатии [42]. В другом исследовании, чтобы выяснить патологические механизмы, ведущие от мутировавшего GNE к миопатическому фенотипу, Eisenberg с коллегами [43] попытались идентифицировать ранние проявляющиеся нижестоящие события. Для этой цели паттерны геномной экспрессии образцов мышц от 10 пациентов с миопатией GNE, несущих p.Мутацию M712 T и наличие умеренных гистологических изменений сравнивали с 10 здоровыми подобранными контрольными мышцами с использованием микрочипов экспрессии GeneChip. Было идентифицировано триста семьдесят четыре дифференциально экспрессируемых гена. Было обнаружено, что примерно 20% от общего числа дифференциально экспрессируемых мРНК с известной функцией кодируют белки, участвующие в различных митохондриальных процессах, что свидетельствует о нарушении регуляции митохондриального пути. Этот вывод согласуется с результатами протеомных исследований.Дальнейший морфологический анализ с помощью конфокальной микроскопии показал высокую степень митохондриального ветвления в клетках пациентов с миопатией GNE. Участие митохондриальных процессов в патофизиологии миопатии GNE обнаруживает неожиданный аспект, который, по крайней мере, частично может объяснить медленную эволюцию этого заболевания [43].

ER-стресс и активация ответа развернутых белков (UPR), как соответствующий механизм клеточной защиты, были описаны при спорадическом миозите с телец включения (sIBM). Напротив, ключевые участники UPR (ATF4, ATF6, BiP и XBP1) в мышцах пациентов с GNE отсутствовали какие-либо доказательства индукции UPR.Однако культивируемые мышечные волокна GNE-h-IBM обладают устойчивым UPR-ответом на экспериментальные стрессовые стимулы ER, подтверждая, что мутация GNE сама по себе не ответственна за отсутствие UPR в мышцах, взятых при биопсии GNE-h-IBM [44]. Напротив, активация развернутого белкового ответа, а также протеасомная система убиквитина вместе с аутофагией были описаны в образце мышечной биопсии восьми пациентов с миопатией GNE другой группой [45] с использованием иммунофлуоресценции и иммуноблоттинга. Было продемонстрировано повышенное содержание белка BiP / GRP78, GRP94, кальретикулина и калнексина (все они являются главными шаперонами, контролируемыми ответом на развернутый белок).Более того, VCP (важный для пути деградации, связанного с ER) был увеличен. Повышенная протеасомная активность проявлялась в результате принудительного расщепления флуорогенных субстратов. Субъединицы 20S протеасомы, три основных протеолитических активности протеасомы и факторы, связывающие UPS и систему аутофагии, также были увеличены. Авторы пришли к выводу, что активация этих клеточных защитных механизмов является результатом накопления внутриклеточного бета-амилоида (Aβ). Следует отметить, что Фишер и его коллеги [46] обнаружили, что экспрессия мРНК APP значительно коррелирует с экспрессией αB-кристаллина (молекулярного шаперона) и нескольких провоспалительных и связанных с клеточным стрессом маркеров, таких как NCAM, IL-1β, TGF-β, CCL-3 и CCL-4.Нормально выглядящие волокна демонстрируют избыточную экспрессию этих молекул, и их повышенная экспрессия совместима с активацией клеточных защитных механизмов.

Модели болезней и патомеханизмы

Сиаловая кислота — это кислотный моносахарид, который модифицирует невосстанавливающие концевые углеводные цепи гликопротеинов и гликолипидов и играет важную роль в различных процессах, таких как клеточная адгезия и клеточные взаимодействия. Сиаловая кислота влияет на здоровье и болезни и обнаруживается в концевых сахарных цепях белков, модулирующих их клеточные функции.Поскольку UDP-N-ацетилглюкозамин-2-эпимераза / N-ацетилманнозамина (GNE) является ключевым ферментом для биосинтеза сиаловой кислоты (рис.), Нет никаких сомнений в том, что нарушение функции белка приводит к биохимическим последствиям. Действительно, мутации GNE могут привести к двум заболеваниям человека: миопатии GNE или сиалурии. Более того, было продемонстрировано, что экспрессия GNE индуцируется при повреждении или регенерации миофибрилл, и что GNE играет роль в регенерации мышц [47]. Однако корреляция между связанным с мутациями снижением продукции сиаловой кислоты и тяжестью заболевания несовершенная, и хотя лежащая в основе патофизиология, по крайней мере частично, вероятно, является результатом нарушенной посттрансляционной модификации белка (гипосиалилирование гликоконъюгатов; рис.), многие механизмы были предложены как возможные (нижестоящие) причины дегенерации мышц, такие как дефекты цитоскелетной сети, организация саркомеров и инициация апоптоза. Поддержка этой гипотезы была представлена ​​Саламой и его коллегами [48]. Миобласты, несущие мутировавший ген GNE , демонстрируют снижение своей эпимеразной активности, при этом присутствуют только клетки, несущие гомозиготную мутацию эпимеразы, со значительным снижением общего количества связанной с мембраной сиаловой кислоты.Это открытие указывает на то, что хотя мутации в каждом из двух доменов GNE приводят к нарушению ферментативной активности и тому же миопатическому фенотипу, они не влияют в равной степени на общее сиалирование мышечных клеток. Таким образом, патологический механизм заболевания не может быть связан исключительно с нарушением пути сиаловой кислоты [48].

Бифункциональный фермент UDP-GlcNAc 2-эпимераза / ManNAc-киназа (GNE / MNK), кодируемый геном GNE, катализирует первые две коммитированные, ограничивающие скорость стадии в биосинтезе N-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты)

Модели in vitro

Поскольку известно, что мутированный гипофункциональный GNE связан с внутриклеточным накоплением амилоидного β-пептида (Aβ) в мышцах пациента (см. Раздел «Результаты биопсии и патофизиологические исследования мышц, полученных от пациента») Bosch-Morató и коллеги [49] обратились к основному механизму с помощью клеток C2C12 и продемонстрировали, что систематическое снижение сиаловой кислоты способствует эндоцитозу Aβ1-42 в зависимости от клатрина и гепарансульфат протеогликана, что объясняет усиленную интернализацию Aβ1-42 в миобластах у пациента с миопатией GNE.Как следствие, снижение уровня фосфора-AKT, сопровождающееся увеличением белков-маркеров апоптоза, может наблюдаться в клетках, полученных от пациентов.

Для выяснения роли GNE в апоптозе клеток Сингх и Арья [50] использовали клетки HEK293, сверхэкспрессирующие патологически релевантные мутации GNE . Эти модели клеток демонстрируют дефектную пролиферацию, пониженный уровень гликоконъюгатов, связанных с сиаловой кислотой, и повышенный апоптоз. Исследования с помощью просвечивающей электронной микроскопии выявили митохондриальные пертурбации, которые соответствуют измененному митохондриальному трансмембранному потенциалу в клетках, лишенных функционального GNE.Клетки HEK293, в которых GNE либо подавлены, либо сверхэкспрессированы патологически релевантными мутантами GNE (p.D207V и p.V603 L), показывают, что мутантные формы GNE отличаются по своей субклеточной локализации от белка дикого типа и сиалирования. — исследования β1-интегрина выявили гипосиалилирование наряду с неправильной локализацией внутренних пузырьков. Эта неправильная локализация может быть восстановлена ​​при добавлении сиаловой кислоты. Стимуляция фибронектином вызывала миграцию гипосиалилированного β1-интегрина на клеточную мембрану и совместную локализацию с киназой фокальной адгезии (FAK), что приводило к усилению образования очаговой адгезии.Таким образом, результаты этого исследования демонстрируют, что мутаций GNE влияют на процессы клеточной адгезии, опосредованные β1-интегрином [51].

Patzel и его сотрудники [52] исследовали накопление гликосфинголипидов с помощью ВЭЖХ в фибробластах пациентов и контрольных фибробластах и ​​плазме. Мутантные клетки проявляли нарушенную активность эпимеразы GNE за счет нового иминосахара, что приводило к увеличению как нейтральных, так и сиалилированных гликосфинголипидов. Интересно, что обработка полученных от пациента фибробластов N-ацетилманнозамином (предшественник сиаловой кислоты ниже активности эпимеразы GNE) улучшала повышенные концентрации гликосфинголипидов.Эти данные могут привести к дальнейшим исследованиям концентраций гликосфинголипидов как потенциальных биомаркеров не только для миопатии GNE, но и для других нарушений метаболизма сиаловой кислоты. Действительно, при изучении ткани Gne (p.M712 T / p.M712 T; согласно новой номенклатуре p.M743 T / p.M743 T) у мышей с нокаутом (более подробно описанных ниже) были повышены концентрации гликосфинголипидов. также можно наблюдать в поддержку концепции концентрации гликосфинголипидов как биомаркера [52].Сосредоточившись на одной и той же мутации в первичных культурах миобластов, полученных от пациентов, Амсили и его коллеги [53] определили, что хотя Т-мутантный GNE p.M712 и контрольные миобласты демонстрируют сходные паттерны пролиферации и дифференцировки, при индукции апоптоза активные формы каспазы 3 и -9 были сильно увеличены в культурах p.M712 T-GNE по сравнению с контролем, в то время как pAKT, сниженная в контроле, оставалась высокой в ​​клетках, полученных от пациентов. Эти результаты свидетельствуют о нарушении апоптотической передачи сигналов в мышечных клетках, мутантных по GNE.Это наблюдение согласуется с выводами различных научных отчетов [49, 50]. Поскольку сателлитные клетки обеспечивают регенерацию мышц, эти измененные клеточные процессы, скорее всего, способствуют потере мышечной массы, наблюдаемой у пациентов [53].

Bennmann с соавторами [54] изучили молекулярный эффект конкретного обмена аминокислот (p.M743 T), обнаруженный в тяжелых случаях миопатии GNE, и продемонстрировали, что обмены аминокислот, приводящие к потенциальным сайтам фосфорилирования / O-GlcNAcylation, приводят к увеличению O-GlcNAcylation и повышенная стабильность мутантного белка предполагают, что баланс фосфорилирования и O-GlcNAcylation участвует в модуляции эффективности GNE.Исследование той же мутации in vitro с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса и микромасштабного термофореза показало, что GNE дикого типа взаимодействует с α-актинином 2 с 10-кратным сродством по сравнению с взаимодействием GNE-α-актинин 1 (которое было описано ранее; [ 55]). Напротив, p.M743 T GNE демонстрирует в 10 раз более низкую аффинность связывания с α-актинином 2. Это патофизиологическое открытие, скорее всего, основано на нарушении связывания белок-белок и приводит к функциональному дисбалансу в скелетных мышцах [56].Дальнейшие исследования с использованием Т-мутантных миобластов GNE p.M743 выявили повышенный уровень активированных PTEN и PDK1 [57].

В другом исследовании [58] клетки BJAB K20 в качестве системы in vitro, лишенной эндогенной активности GNE, основанной на подавлении молчания на эпигенетической основе, были использованы для введения экспрессии GNE дикого типа или мутантных форм. Последние влияют либо на киназный (p.M712 T), либо на эпимеразный (p.D176V) домен. Более того, искусственная открытая рамка считывания, кодирующая белок GNE, лишенный эпимеразного домена, была введена в клетки BJAB K20 и впоследствии.Связывание лектина и масс-спектрометрический анализ показали, что дефицит GNE влияет на структуру гликанов клеточной поверхности. Помимо низких уровней сиалирования, GNE-дефицитные клетки продуцировали отчетливые N-связанные гликановые структуры с увеличенным разветвлением и удлиненным поли-N-ацетилактозамином. Интересно, что N-связанные гликаны, продуцируемые GNE-дефицитными клетками, демонстрируют повышенное связывание с галектином-1, что указывает на то, что изменения активности GNE могут изменять сродство гликопротеинов клеточной поверхности к решетке галектина.Это, в свою очередь, указывает на патомеханизм, с помощью которого активность GNE может влиять на передачу сигналов через рецепторы клеточной поверхности [58].

Гровер и его сотрудники использовали Dictyostelium discoideum (вид почвенной амебы) для изучения экспрессии и секреции дикого типа и мутантных форм GNE. В то время как при голодании GNE дикого типа (как функционально полностью активный фермент) секретировался в среду из секреторных везикул, было обнаружено, что секреция как эпимеразных, так и киназных мутантных форм GNE резко снижается.Эта альтернативная система in vitro может использоваться для биофизической характеристики GNE и может указывать на патогенность мутантных вариантов белка для оценки потенциальной патогенности недавно идентифицированных мутаций GNE [59].

Мышиные модели

Маликдан и его коллеги создали модель мыши Gne ^{— / —} GNE D176V-Tg, которая демонстрирует прогрессирующую мышечную слабость и атрофию с поздним началом, а также патологические изменения, подобные наблюдаемым у пациентов.Эти изменения включали наличие окаймленных вакуолей, особенно в атрофических волокнах, которые также иногда содержат конгофильный материал. В дополнение к этим миопатическим находкам, модель на мышах также показала гипосиалилирование сыворотки и других тканей с рождения и обнаружила миопатию с поздним началом, сопровождаемую умеренным повышением креатинкиназы в сыворотке крови с 21-недельного возраста [60]. Более того, было продемонстрировано, что миопатический фенотип предотвращался пероральным введением N-ацетилнейраминовой кислоты, N-ацетилманнозамина и сиалиллактозы (благоприятное улучшение выживаемости, двигательной активности, мышечной силы, мышечной атрофии и мышечной дегенерации), что позволяет предположить, что гипосиалирование — важный фактор в патогенезе миопатии GNE [61].Несколько синтетических сахарных соединений, которые могут значительно усиливать сиалирование и проявлять измеримые эффекты, были проверены, в результате чего тетра-O-ацетилированный N-ацетилманнозамин наиболее эффективно увеличивал сиалирование клеток, что приводило к более драматическому, измеримому эффекту и улучшению мышечного фенотипа [62]. Эти результаты подтвердили концепцию молекулярной терапии, связанной с сиаловой кислотой, с использованием синтетических моносахаридов. В другом последующем исследовании были рассмотрены временные изменения в общей моторной производительности этой модели: исследования выявили мышечную слабость, снижение общей мышечной массы и площади поперечного сечения (CSA), а также снижение сократительной способности в зависимости от возраста.Исследование CSA с одним волокном подтвердило обнаружение мышечной атрофии и выявило поражение как волокон типа I, так и типа II. У более старых животных в волокнах типа IIA были замечены ПЖ и внутриклеточные включения, что еще больше усугубляло снижение силы и специфическое увеличение соотношения подергивания-столбняк. Этот эффект был — в соответствии с природой дистальной миопатии у пациентов — очень выраженным в икроножных мышцах. Эти результаты указывают на важную роль атрофии в патофизиологии миопатии GNE [63].Yonekawa с соавторами [64] исследовали эффективность добавления сиаловой кислоты на мышей с симптомами Gne ^{— / —} GNED176V-Tg, у которых наблюдается активная прогрессирующая мышечная дегенерация. Таким образом, терапевтический эффект менее метаболизированного соединения сиаловой кислоты (6′-сиалиллактоза) или свободной сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовая кислота) изучали путем перорального непрерывного введения 50-недельным мышам в течение 30 недель. В качестве показателей считывания моторные характеристики у живых мышей и спонтанная двигательная активность на беговом колесе были исследованы в возрасте 50, 65, 72 и 80 недель.Кроме того, в икроножной мышце изучали размер волокон, производство силы и общую патологию, а также уровень сиаловой кислоты. Примечательно, что у мышей, получавших 6′-сиалиллактозу, восстановилась спонтанная двигательная активность, в то время как мыши, получавшие NeuAc, замедлили прогрессирование заболевания, а лечение 6′-сиалиллактозой показало положительный эффект в отношении восстановления гипосиалилирования в мышцах и, как следствие, значительного улучшения в мышцах. размер, сократительные параметры и патология. Этот положительный эффект не наблюдался для NeuAc.Следовательно, результаты показывают, что миопатию GNE можно лечить даже на прогрессирующей стадии, а 6′-сиалиллактоза имеет более заметное преимущество, чем свободная сиаловая кислота, что является концептуальным доказательством клинического применения у пациентов.

Была получена трансгенная мышь, экспрессирующая человеческую мутацию GNE p.V572 L (наиболее распространенную среди японских пациентов с GNE), которую скрестили с мышью Gne (+/-), чтобы получить Gne ^{— / —} hGNEV572L -Tg животные. Мыши-мутанты демонстрируют выраженное гипосиалилирование в сыворотке, мышцах и других органах, таких как почки.Примечательно, что снижение двигательной активности можно увидеть только с 30-недельного возраста, и убедительным открытием является развитие отложения бета-амилоида в миофибриллах к 32-й неделе. Последняя явно предшествует формированию окаймленной вакуоли на 42 неделе [65]. Интересно, что животные Gne ^{— / —} hGNEV572L-Tg, кроме того, обнаруживают гипосиалирование и внутриклеточное отложение амилоида до того, как можно будет обнаружить характерные окаймленные вакуоли, что позволяет предположить, что аутофагия может быть последующим эффектом гипосиалилирования и отложения амилоида при миопатии 66]. .В 2012 году Ито и его коллеги [67] далее сообщили, что почечная патология основана на гипосиалилировании подокаликсина. Введение Neu5Ac мутантным мышам с эмбриональных стадий значительно подавляло почечную патологию и частично восстанавливало сиалирование гломерулярных гликопротеинов. Однако активация реакции развернутого белка в почках и скелетных мышцах не изучалась на этой модели мышей.

Cho и соавторы [68] выполнили исследование с использованием другой модели миопатии GNE in vivo, мышей Gne ^{— / —} h GNE V207L-Tg [60].Результаты их исследований предоставили доказательства функции сиаловой кислоты как поглотителя АФК и, таким образом, улучшили текущее понимание того, как дефицит сиаловой кислоты способствует патологии заболевания: их исследования показали, что белки, имеющие решающее значение для правильной функции и поддержания мышечной ткани, были сильно модифицированы S-нитрозилированием. . Кроме того, гены, чувствительные к окислительному стрессу, были значительно активированы в гипосиалилированных мышцах мышей (то же самое можно было подтвердить в биопсиях мышц, полученных от пациентов, в свою очередь, подчеркивая пригодность модели на мышах) в качестве реакции на повышенное производство активных форм кислорода (АФК).Примечательно, что увеличение общего сиалирования за счет потребления внешней сиаловой кислоты снижает АФК и S-нитрозилирование белка. Примечательно, что прием N-ацетилцистеина (антиоксиданта) уменьшал мышечную слабость и атрофию на мышиной модели [68]. Более того, авторы предоставили молекулярное понимание связанной с дегенерацией мышечных волокон, продемонстрировав, что два хорошо известных маркера мышечной атрофии (атрогин-1 / Fbxo32 и MuRF1 / Trim63) присутствуют с повышенным уровнем транскрипта в пораженных мышечных волокнах мыши, что позволяет предположить, что общие протеолитические системы атрофии мышц участвуют в патофизиологии миопатии GNE [68].

Самой частой мутацией у пациентов с миопатией GNE является ближневосточная (персидско-еврейская) мутация-основатель p.M712 T, Sela и др. [69] сгенерировали Gne ^{(p.M712T / p.M712T)} knock- у мышей. Примечательно, что в первом поколении наблюдалась высокая смертность от почечной недостаточности. Однако следующие поколения были разделены на 3 фенотипические категории: тяжелые, легкие и без явного фенотипа. Дальнейшее скрещивание мышей без явного фенотипа позволило создать колонию с долгосрочным выживанием.Эти животные не проявляли никаких признаков фенотипа почек, но также не проявляли явного мышечного фенотипа в возрасте до 18 месяцев. И хотя не было обнаружено четкой корреляции между экспрессией двух изоформ мРНК Gne в скелетных мышцах и генотипом или фенотипом, экспрессия мРНК изоформы 2 была значительно выше в почках Gne ^{(p.M712T / p.M712T)} животные. Примечательно, что экспрессия белков, участвующих в модуляции ответа развернутых белков, таких как BiP и CHOP, а также усиление сплайсинга Xbp1 , была обнаружена в скелетных мышцах, но не в почках гомозиготных мутантных животных.Это наблюдение поддерживает результаты Li и др. [45], предполагающие, что активация развернутого белкового ответа может предотвратить гибель мышечных волокон, пораженных GNE (см. Ниже). Количественный анализ RT-PCR экспрессии гена St 3 gal5 (GM3-синтаза) и количественное определение ганглиозида GM3 на основе ВЭЖХ проводили на Gne ^{(p.M712T / p.M712T)} и контрольных мышах. Результаты показали, что уровни мРНК St 3 gal5 были значительно снижены в скелетных мышцах, полученных от мутантных животных.В соответствии с этим открытием, уровни ганглиозидов GM3 также показали значительное снижение в скелетных мышцах, полученных от мутантных животных. Хотя у мышей Gne ^{(p.M712T / p.M712T)} было описано, что они страдают тяжелой гломерулярной протеинурией (см. Выше), никаких изменений GM3 в почках не отмечено, что свидетельствует о тканеспецифическом изменении ганглиозидов. Следовательно, гомозиготная мутация p.M712 T в GNE препятствует способности мышц синтезировать нормальные уровни GM3 [70]. Другое исследование было посвящено положительному эффекту перорального приема моносахаридов в качестве терапии, направленной против гипосиалилирования почек и мышц.Эффективность профилактики (на эмбриональной и неонатальной стадиях) и терапии (после появления симптомов) изучалась путем оценки гипосиалилирования почек и мышц: пероральный маннозамин (ManN) (но не сиаловая кислота (Neu5Ac), манноза (Man) , галактоза (Gal) или глюкозамин (GlcN)), вводимые беременным самкам мышей, оказывают профилактическое действие на почечное гипосиалилирование, патологию и неонатальную выживаемость мутантного потомства, как уже было показано для терапии N-ацетилманнозамином (ManNAc) [71]. Поскольку пациенты с миопатией GNE нуждаются в лечении во взрослом возрасте (после появления симптомов), Нитхамер и его коллеги [71] дополнительно вводили ManNAc (1 или 2 г / кг / день в течение 12 недель), Neu5Ac (2 г / кг / день в течение 12 недель). или ManN (2 г / кг / день в течение 6 недель) в питьевой воде животным в возрасте 6 месяцев.Примечательно, что все три метода лечения заметно улучшили гипосиалирование мышц и почек. Об этом ясно свидетельствует гистохимия лектинов для определения общего статуса сиалирования и иммуноблоттинга конкретных сиалопротеинов. Эти комбинированные результаты явно подтверждают дальнейшую оценку пероральных ManNAc, Neu5Ac и ManN в качестве потенциального лечения миопатии GNE.

В 2012 году Митрани-Розенбаум и его сотрудники применили генно-терапевтический подход в качестве интервенционной концепции для лечения миопатии GNE: вирусные векторы AAV8, несущие кДНК GNE человека дикого типа, были способны трансдуктировать мышечные клетки мыши и человека, несущие мутации GNE.Основываясь на этом многообещающем открытии, на следующем этапе авторы внутривенно вводили этот вирусный вектор здоровым мышам, обеспечивая экспрессию мРНК GNE (и коэкспрессируемого белка люциферазы) в течение 6 месяцев в скелетных мышцах. Таким образом, не наблюдалось никаких патологических признаков очаговой или общей токсичности ни от вирусных частиц, ни от сверхэкспрессии GNE человека дикого типа. Эта устойчивая и безопасная экспрессия человеческого GNE у нормальных мышей после переноса гена на основе системной доставки AAV8 предполагает, что генная терапия на основе GNE может представлять собой многообещающую концепцию лечения этого заболевания [72].

Модель рыбок данио

Путем гибридизации in situ и генерации флуоресцентных трансгенных рыб, управляемых промотором Gne, Дайя и его коллеги [73] исследовали пространственно-временной паттерн экспрессии гена gne рыбок данио и показали, что он высококонсервативен по сравнению с человеческим. ортолог. Истощение гена на основе антисмысловых олигонуклеотидов, модифицированных морфолино (МО), привело к значительному снижению двигательной активности, сопровождающейся нарушением целостности мышц, включая уменьшение количества мышечных миофибрилл.Более того, патология мышечных волокон была подтверждена исследованиями электронной микроскопии, где можно было обнаружить большие промежутки между сарколеммами. Однако саркомерные структуры сохранились. Объединенные данные подчеркивают важную роль GNE также у рыбок данио и предполагают, что модель рыбок данио является подходящей моделью на животных для дальнейших патофизиологических исследований и / или тестирования концепций терапевтического вмешательства.

Биомаркеры

Валлес-Аюб и его коллеги разработали метод, позволяющий определять сиалирование NCAM в сыворотке с помощью вестерн-блоттинга, и протестировали образцы сыворотки от нескольких пациентов с GNE.Их результаты показали четкое различие в полисиалированных и гипосиалилированных формах сывороточного NCAM и показали, что NCAM гипосиалирован в образцах сыворотки пациентов, что указывает на изменения NCAM-сиализации на потенциальный сывороточный биомаркер миопатии GNE [74]. В этом контексте важно отметить, что NCAM играет критическую роль для стабильности (ре) -иннервируемых нервно-мышечных соединений [75] и что измененная секреция NCAM может влиять на это событие. Однако систематические исследования нервно-мышечных соединений при миопатии GNE все еще отсутствуют.Кроме того, потребуется систематическое исследование большой когорты пациентов (в идеале с разнообразием из мутаций GNE ), чтобы определить изменения NCAM-сиализации как надежного сывороточного биомаркера этого заболевания.

Уровень уже существующих сывороточных антител к rAAVrh74, rAAV1, rAAV2, rAAV6, rAAV8 и rAAV9 был исследован у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна (DMD), мышечной дистрофией Беккера (BMD), миозитом тела (IBM), и миопатия GNE. Обоснованием этого исследования было то, что рекомбинантный аденоассоциированный вирус (rAAV) является обычно используемым вектором генной терапии для доставки терапевтических трансгенов при различных заболеваниях человека, но уже существующие сывороточные антитела к вирусным капсидным белкам могут значительно ингибировать трансдукцию rAAV тканей [76].По сравнению с образцами сыворотки, взятыми у контрольных лиц, пациенты с измеримыми титрами одного серотипа rAAV показали титры всех других проанализированных серотипов. Таким образом, средние титры rAAV2 оказались самыми высокими у всех пациентов. Следует отметить, что 50% всех пациентов с IBM и GNE также имели титры антител ко всем серотипам rAAV, в то время как только 18% пациентов с DMD и 0% пациентов с BMD имели. Эти данные указывают на возможность блокирования лечения уже существующими сывороточными антителами к rAAV при миопатии GNE [76]. Однако систематическое исследование уже существующих сывороточных антител к rAAV в образцах сыворотки, полученных на животных моделях, все еще отсутствует, и потенциальный положительный результат не только дополнительно продемонстрировал бы их пригодность в качестве хорошей фенокопии человеческого заболевания, но также позволил бы систематически рассматривать гипотезу. что эти уже существующие антитела могут отрицательно влиять на концепции генной терапии с использованием вирусного подхода.

Поскольку патофизиология миопатии GNE предположительно включает аберрантное сиалирование, статус сиалирования гликанов крови был изучен Leoyklang и соавторами как потенциальный маркер заболевания [39]. По сравнению с контрольными образцами, O-связанный гликом из плазмы пациентов показал повышенное количество десиалилированного Thomsen-Friedenreich (T) -антигена и / или уменьшенное количество его сиалированной формы (ST-антиген). Интересно, что все пациенты с GNE имели повышенное соотношение T / ST по сравнению с контрольной группой.Дальнейшие исследования образцов биопсии мышц, полученных от пациентов с GNE, показали гипосиалилирование преимущественно O-связанных гликанов. Основываясь на своих выводах, авторы предположили, что соотношение T / ST в плазме является надежным биомаркером на основе крови для миопатии GNE [39].

Миостатин секретируется в основном скелетными мышцами и может сильно подавлять рост мышечных волокон и, следовательно, обладает способностью регулировать массу скелетных мышц. Это, в свою очередь, вызвало интерес к разработке антимиостатиновой терапии различных мышечных заболеваний.Берч и его коллеги измерили концентрацию миостатина в сыворотке крови в семи популяциях пациентов с генетическими нервно-мышечными расстройствами, включая миопатию GNE. Для этой цели применяли иммуноаффинную ЖХ-МС / МС, и средние сывороточные концентрации миостатина в семи группах пациентов с мышечными заболеваниями, включая пациентов с GNE, были значительно ниже, чем в контроле. Таким образом, уровень миостатина коррелирует с клиническими показателями прогрессирования заболевания при миопатии GNE. Эти данные предполагают потенциал миостатина как биомаркера прогрессирования заболевания при миопатии GNE [77].Однако дальнейшие исследования более крупных групп пациентов могут быть полезны для определения полезности миостатина в качестве надежного биомаркера крови для миопатии GNE. В том же контексте было бы очень интересно изучить уровень фоллистатина и соотнести соотношение миостатин / фоллистатин с генотипом, а также тяжестью заболевания. Кроме того, изучение уровня миостатина / фоллистатина на вышеупомянутых моделях мышей дало бы дополнительное понимание их пригодности в качестве подходящих моделей животных для GNE-миопатии.

Интервенционные стратегии

Развитие терапии

На сегодняшний день нет одобренного лечения миопатии GNE. Текущее ведение пациентов направлено на улучшение качества жизни за счет устранения основных симптомов. Это включает физиотерапию, выбор вспомогательных приспособлений для ходьбы и ортезов, психологическую поддержку, обезболивание и ночную вентиляцию, где это необходимо, приспособления для передвижения (например, инвалидное кресло или скутер), помощь опекуна и альтернативное профессиональное развитие.

Значительные усилия в настоящее время прилагаются к трансляционным исследованиям, чтобы найти способ лечения миопатии GNE. Это включает готовность к клиническим испытаниям и сбор исходных данных через национальные и международные реестры пациентов (Remudy «www.remudy.jp» и международный реестр GNE «www.gnem-dmp.com»). Многоцентровые исследования естественной истории, проведенные NIH (США) и Ultragenyx Pharmaceutical (США), способствуют систематическому подходу к изучению разносторонних проявлений миопатии GNE и оценке сокращения мышц в заданный период времени.

Текущая статистика показывает, что в реестре Remudy зарегистрировано более 200 пациентов в Японии, а в GNEM-DMP зарегистрировано более 300 пациентов по всему миру. Оба регистра набирают пациентов и собирают обязательные элементы данных. Кроме того, Международный регистр GNE собирает историю болезни, продольное прогрессирование и качество жизни; Remudy собирает клинические данные о функции легких, способности передвигаться и уровне CK. Оба реестра общаются с участниками реестра, чтобы информировать их о соответствующих научных исследованиях, достижениях в исследованиях и совещаниях по защите интересов пациентов.

В настоящее время проводятся два исследования естественной истории миопатии GNE. Одно из них проводится Ultragenyx Pharmaceutical (США), это многоцентровое международное исследование, в котором приняли участие> 100 пациентов, которые наблюдались в течение 1–4 лет (www.clinicaltrials.gov ID {«type»: «клиническое испытание», «attrs «: {» текст «:» NCT01784679 «,» term_id «:» NCT01784679 «}} NCT01784679). В исследовании собираются продольные данные, включая анамнез, биомаркеры сыворотки, физиотерапию и результаты, сообщаемые самими пациентами.Другое исследование представляет собой одноцентровое проспективное исследование естественной истории, проведенное в NIH (США), в котором приняли участие более 50 пациентов с планом наблюдения за ними в течение до 6 лет ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01417533», «term_id»: «NCT01417533»}} NCT01417533). Исследование оценивает мышечную силу, функцию и субъективные результаты, сообщаемые пациентами, а также биомаркеры сыворотки и мочи и визуализацию мышц. Предварительные результаты исследований естественной истории, продемонстрированные на нейромышечных собраниях и конференциях, показывают медленное, но измеримое снижение мышечной силы верхних и нижних конечностей и снижение общей физической активности и способности выполнять повседневную жизнедеятельность с течением времени.

Исследования патомеханизма заболевания и модели на животных показали, что добавление ManNAc или сиаловой кислоты полезно при миопатии GNE [61, 64]. Поэтому идея экзогенного пополнения сиаловой кислоты была принята в клинические исследования. Было предложено несколько терапевтических подходов в качестве потенциального лечения миопатии GNE. Терапевтические подходы были основаны на путях заболевания, которые влияют на синтез сиаловой кислоты и эффективно приводят к дефициту сиаловой кислоты.Следующие соединения были изучены в качестве источника добавок сиаловой кислоты: аценейраминовая кислота, ManNAc и иммуноглобулин (IVIG).

Терапия ВВИГ проводилась 4 пациентам в нагрузочной дозе 1 г / кг в течение двух дней подряд с последующими 3 дозами по 400 мг / кг с недельными интервалами. Исследование показало небольшое улучшение четырехглавой мышцы, силы мышц плеча и 8 других групп мышц к концу исследования. Объективные оценки пациентов были разными и не были представлены подробно.Иммуногистохимическое окрашивание и иммуноблоттинг биопсий мышц на альфа-дистрогликан и NCAM не показали, что лечение ВВИГ улучшает сиалиляцию мышц. Хотя исследование показало некоторые умеренно положительные признаки и было перенесено без значительных побочных эффектов, было решено не проводить терапию ВВИГ в дальнейшем [78].

Аценейраминовая кислота (Ace-ER) и ManNAc были изучены в гораздо большей степени. Ace-ER прошел весь путь от доклинических исследований до завершения фазы 3 двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в 2017 году.Доклинические и ранние клинические исследования показали стабилизацию и более медленное снижение мышечной функции [33, 79], ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02731690», «term_id»: » NCT02731690 «}} NCT02731690, {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT02736188 «,» term_id «:» NCT02736188 «}} NCT02736188, {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» текст «:» NCT01517880 «,» term_id «:» NCT01517880 «}} NCT01517880, {» тип «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» текст «:» NCT01830972 «, «term_id»: «NCT01830972»}} NCT01830972, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01236898», «term_id»: «NCT01236898»}} NCT01236898).Фаза 2 клинических испытаний показала дозозависимое улучшение мышечной силы по сравнению с плацебо в некоторых группах мышц. К сожалению, исследование фазы 3 не дало никаких первичных или вторичных конечных точек, и поэтому был сделан вывод, что Ace-ER безопасен и не оказывает или оказывает очень небольшое влияние на прогрессирование миопатии GNE ({«тип»: «клиническое исследование», «attrs»: {«текст»: «NCT02377921», «term_id»: «NCT02377921»}} NCT02377921).

Промежуточное соединение пути биосинтеза сиаловой кислоты — N-ацетил-D-маннозамин (ManNAc) — еще один потенциальный терапевтический вариант.Испытание фазы 1 ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01634750», «term_id»: «NCT01634750»}} NCT01634750) ManNAC завершено, и испытание фазы 2 ( {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02346461», «term_id»: «NCT02346461»}} NCT02346461) в настоящее время продолжается. Сообщается, что ManNAc безопасен с недавними публикациями, предполагающими, что ManNAc восстанавливает внутриклеточный биосинтез сиаловой кислоты, в том числе у пациентов, гомозиготных по мутациям киназного домена.

Одна попытка генной терапии у пациента с GNE была задокументирована в 2011 году [78], результаты показали умеренное улучшение, но эта терапия никогда не наблюдалась и не тестировалась в хорошо спланированных и одобренных клинических испытаниях.

Трансляционные исследовательские проекты, включая представленные здесь попытки клинических испытаний, находятся в стадии разработки, и вскоре могут появиться новые результаты. Однако очевидно, что любое успешное развитие терапии этого крайне редкого заболевания требует значительного многоцентрового международного сотрудничества.

Диета / питание

Хотя пациенты, страдающие миопатией GNE, не нуждаются в специальной диете, польза от употребления пищи, богатой сиаловой кислотой, весьма вероятна. Сиаловая кислота содержится в молоке и молочных продуктах (напр.г. сыворотка), а также в некоторых экзотических блюдах, таких как китайский деликатес Янво. На сегодняшний день не проводилось исследований для проверки гипотезы о том, что добавление сиаловой кислоты к пище имеет какое-либо преимущество для мышечной силы при миопатии GNE. Однако одно наблюдательное исследование предполагает, что употребление в Иране традиционного напитка на основе сыворотки (называемого «Арше» или «Лур»), богатого сиаловой кислотой, может привести к небольшому облегчению симптомов и, возможно, к задержке возраста начала заболевания. Хотя сыворотка содержит высокую концентрацию сиаловой кислоты, ни одно из этих пищевых веществ не подвергалось научной оценке на предмет их конкретных компонентов и их корреляции с мышечной силой или другими объективными показателями.Авторы статьи обсуждают, что, по их мнению, необходим дальнейший анализ для систематической оценки предполагаемого эффекта диетической добавки сиаловой кислоты.

Физиотерапия

Миопатия GNE — это медленно прогрессирующее заболевание, не имеющее тенденции к контрактурам. Рекомендуется физиотерапия и гидротерапия под наблюдением опытного физиотерапевта. Неконтролируемые сеансы также могут быть рекомендованы и запланированы специалистом для проведения дома пациентом и его опекуном. Недавно было показано, что пациентам с миопатией GNE может быть полезно посещение физиотерапевтических или трудотерапевтических услуг для поддержания их функциональных возможностей [12].Принимая во внимание степень прогрессирования заболевания при GNE-миопатии, необходимы дополнительные исследования для определения и улучшения протоколов тренировок и оптимизации стратегий упражнений и рутинных протоколов для этого состояния. Однако существуют веские доказательства, подтверждающие безопасность нагрузочных упражнений низкой и средней интенсивности [Ошибка! Закладка не определена.]. Кроме того, упражнения могут улучшить сердечно-сосудистую деятельность и помочь снизить утомляемость [80]. Включение пациентов в процесс принятия решений и планирование графика и интенсивности упражнений поможет добиться максимальных результатов и повысить самоэффективность у людей с этим хроническим заболеванием [Ошибка! Закладка не определена.].

Выводы

Миопатия GNE, обнаруженная более 30 лет назад, в настоящее время изучается на многих уровнях — от клеточных и животных моделей до систематических естественных и эпидемиологических исследований у пациентов, ведущих к разработке терапевтических стратегий, основанных на замещении сиаловой кислоты. кислоты, которые прошли клинические испытания. Классическая картина с опущением стопы у подростков или молодых взрослых при отсутствии сенсорного дефицита, сохраненных четырехглавых мышцах и окаймленных вакуолях в образцах мышечной биопсии должна привести к включению миопатии GNE в дифференциальную диагностику с последующим генетическим тестированием.В настоящее время лечение заболевания включает в себя помощь и поддержку при передвижении, физиотерапию и лечение других сопутствующих симптомов (например, скелетно-мышечную боль, пролежни), однако в настоящее время нет специального лечения заболевания. Предполагалось, что Ace-ER (сиаловая кислота) станет первым потенциальным средством лечения миопатии GNE и продемонстрировал стабилизацию мышечной функции в клинических испытаниях фазы 2, однако большое и хорошо проведенное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 не поддержало эффективность этой схемы лечения.Для определения альтернативных вариантов лечения могут потребоваться дальнейшие исследования механизмов, лежащих в основе заболевания, и функции ферментов GNE. Фермент GNE участвует в производстве сиаловой кислоты и образует комплекс с α-актинином 2, который важен для стабильности и сокращения клеток (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27023225). В том же контексте были определены различные потенциальные биомаркеры, которые могут служить потенциальными показателями для будущих терапевтических вмешательств. Всесторонние исследования с использованием моделей in vitro и in vivo указывают на активацию реакции развернутого белка как на эффективный защитный механизм при этом заболевании.Это может иметь терапевтическое значение, если защитный каскад может быть активирован лекарственной терапией.

Благодарности

Мы с благодарностью выражаем признательность компании Vietxuan Phan за помощь в форматировании рукописи.

Финансирование

Мы с благодарностью выражаем признательность Министерству инноваций, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen за финансовую поддержку. Работа авторов поддержана Седьмой рамочной программой Европейского Союза (FP7 / 2007-2013) по грантовому соглашению No.305444 (RD-Connect) и 305121 (NeurOmics). Эта работа была дополнительно поддержана грантом DGM (Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke).

Аббревиатуры

Вклад авторов

OP и AR разработали структуру этого обзора, который был совместно разработан всеми соавторами.Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Примечания

Утверждение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Согласие на публикацию

Авторы имеют согласие на использование изображения, представленного на рис.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки